2-甲基-5-溴苯甲酸

【背景及概述】^[1][2]

2-甲基-5-溴苯甲酸CAS号79669-49-1，化学式C₈H₇BrO₂N，分子量215.04400，中文别名5-溴-2-甲基苯甲酸；5-溴-2-甲基苯甲酸；熔点170ºC，沸点319.4ºC at 760 mmHg，闪点147ºC，密度1.599 g/cm3，折射率1.595。3-氨基-5-溴三氟甲苯为研制新型抗癌药物提供良好的中间体。如果吸入2-甲基-5-溴苯甲酸，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。对保护施救者的忠告如下：将患者转移到安全的场所，咨询医生，如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露，小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并转移至安全场所，禁止冲入下水道；若大量泄漏，构筑围堤或挖坑收容，封闭排水管道，用泡沫覆盖，抑制蒸发，用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。

【应用】

2-甲基-5-溴苯甲酸可作为中间体合成卡格列净的重要2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩。卡格列净又名坎格列净(Canagliflozin)，商品名为Invokana，化学名为(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基-苯基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇，能将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖水平，临床研究显示卡格列净单独治疗II型糖尿病时具有服用安全，耐受性好、有明显的减肥效果及良好的血糖控制。2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩作为合成卡格列净的重要中间体既可以直接作为卡格列净的合成原料又可以制备成卡格列净的另一个重要原料2-(5-碘-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩。其制备方法，包括如下步骤：

1）2-溴噻吩和对溴氟苯通过偶联反应获得2-(4-氟苯基)噻吩；反应温度为10～70℃；溶剂选自四氢呋喃、乙醚、异丙醚、正丁醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或两种以上的组合；所述反应时间为5～24h，催化剂选自乙酸钴、二氯化钴、二(乙酰丙酮)钴、三(乙酰丙酮)钴、乙酸钯、二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(乙酰丙酮)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、乙酸镍、氯化镍、双(三苯基磷)氯化镍的一种或两种以上的组合。所述的溶剂优选四氢呋喃。所述的催化剂优选二(乙酰丙酮)钯。

2）2-(4-氟苯基)噻吩与2-甲基-5-溴苯甲酸通过傅克反应获得5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮；先由2-甲基-5-溴苯甲酸制备2-甲基-5-溴苯甲酰氯，在将2-甲基-5-溴苯甲酰氯与2-(4-氟苯基)噻吩进行傅克反应，得到化合物5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮。

3）5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮经过还原反应获得2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩。所述的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮进行还原反应得到目标化合物2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩。

【合成】

在N2气氛下，在冰浴中将2-甲基苯甲酸（40.0g，290mmol）加入到Br₂（160mL）和铁粉（3.20g，57.0mol）的悬浮液中。将混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，过滤收集微红色固体。将固体在50℃下真空干燥。将固体溶解在400mL甲醇中，然后在室温下加入640mL 0.1N HCl水溶液。 搅拌混合物，产生白色固体。 将该固体用乙醇重结晶，得到2-甲基-5-溴苯甲酸（12.0g，19％）。1H NMR（300M Hz，CDCl 3）δ8.17（d，J = 2.1,1H），7.56（dd，J = 8.1,2.1,1H），7.15（d，J = 8.1,1H），2.59（s，3H））。

【主要参考资料】

[1] 刘烽；潘仙华；张鑫；李晓军；赵东贤. 2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法 . CN201510287802.X ，申请日2015-05-29

[2] HADIDA RUAH, SARA S.； Miller, Mark； Zhou, Jinglan； Bear, Brian； Grootenhuis, Peter Patent: US2009/143381 A1, 2009 ； Location in patent: Page/Page column 55 ；