万金油抗癫痫药--丙戊酸

上次我们介绍了成人癫痫初始治疗的药物选择，其中把丙戊酸称为万金油，可以作为不太熟悉各抗癫痫药物的低年资医生的保险选择。随着年资增长，我们万万不可满足于拿这一个药走遍天下。丙戊酸还有一些坑，今天我们全面地介绍一下丙戊酸这个老将。
早在1882年，丙戊酸就已经合成出来了，最开始作为有机溶剂默默无闻。上个世纪六十年代初，机缘巧合，其抗癫痫作用被发现，迅速成为抗癫痫的重要力量。

药理及药代动力学
按照套路，药理作用机制总要提一下，包括增强GABA作用，阻滞电压门控钠通道、抑制谷氨酸活性等多种作用机制。在这里，我们要记住的是，它和卡马西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、加巴喷丁、都不是一类的，所以联合用药起来比较好搭（这算不算另一种万金油呢？）

药代动力学，需要着重注意几点：
➤ 1. 半衰期短一些，8～15小时，因此，每日剂量通常分2～3次服用；
➤ 2. 丙戊酸为肝酶抑制剂，所以与拉莫三嗪合用时，拉莫三嗪要适当减量。
此外丙戊酸还会影响其他一些药物，具体可参考药物说明书。

适应证与用法
抗癫痫谱，很广，最主要的全面强直阵挛发作、失神发作、局灶性发作、肌阵挛发作都可以选用，在癫痫持续状态中的地位也日渐坚挺，可参考前文（《癫痫选药不用愁，一张表格解你忧》；《三句话，掌握癫痫持续状态的治疗》）。
剂量与用法倒也简单，看下指南与说明书最保险。无非是小剂量（5～10 mg/kg）起始，逐渐加量，常用剂量多在600～1200mg/d，每日剂量通常不超过1800mg/d，不放心可以监测血药浓度，50～100mg/L。

副作用
如果单看其作用的癫痫谱，那简直是神药，几乎无所不能。可世上哪有这等好事，如果真是神药，大家也不用费劲学那么多了，来个患者就闭着眼开丙戊酸就好了。它的副作用和不便之处也挺多的，下面拣主要的说说。
➤ 1. 神经系统：震颤、脑病（可能与血氨无关，但也有高血氨脑病）。出现脑病时一定要及时识别，查血氨。
➤ 2. 消化系统：大家应该都了解，常见的有恶心、呕吐、厌食、腹泻等，这些往往在治疗初期明显，随治疗持续可有一定减轻。需要注意的有肝损害（注意监测肝功能）和胰腺炎，可以很严重。
➤ 3. 生殖系统：可导致月经失调或闭经、多囊卵巢综合征、较强的致畸性。所以年轻女性尽量不用。
➤ 4. 其他：体重增加，也较常见。爱美的群体特别是女性也常常因为这一点对它敬而远之。此外还有血小板减少、过敏等等。

药物相互作用
真的有好多，这里只提两个最主要的。
➤ 1. 其为肝酶抑制剂，和拉莫三嗪合用时最明显，应适当减少拉莫三嗪剂量。为何单独说这一对，一是二者为黄金搭档，一起用的比较多；二是影响也比较大。
➤ 2. 碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南等）可以明显降低丙戊酸的浓度。亲测有效，血药浓度真的是大幅下降，直接从40～50 ml/L, 降到4～5 mg/L的水平。由于丙戊酸应用很广，神经科的很多老年患者都在吃丙戊酸，但他们也容易出现肺炎等各种感染，严重时碳青霉烯类抗生素有时还挺重要，此时一定要注意把握好二者的使用。
至今我还清晰地记得，曾经有个医生没注意这个相互作用，给一个长期吃着丙戊酸的患者开了美罗培南。幸好家属很认真，逐字阅读了药品说明书，于是拿着说明书去质疑主管医生：大夫，这个患者明明吃着丙戊酸，这个美罗培南还能用吗？主管大夫拿过说明书一看，尴尬地解释、换药。除了潜在的医源性风险外，这种情况非常影响医患关系。因此，用药前多看说明书，总不是坏事。

禁忌证
➤ 1. 线粒体脑肌病。这个要特别注意，丙戊酸可干扰线粒体β氧化，这个禁忌说明书上并未提及。临床上患者家属也没办法帮忙把关了，大家需要警惕。
➤ 2. 急慢性肝炎、严重肝病者。了解了副作用很容易理解。
➤ 3. 对丙戊酸过敏者。这个简单，什么药都是过敏不能用。
➤ 4. 卟啉症。丙戊酸影响卟啉代谢。
P.S：谢谢大家的评论，丰富了上一篇文章的信息，也促使我再写这样一篇后续文章。
PPS：关于药物相互作用、禁忌证、副作用不够全（太全了和说明书何异？），关键时刻还是要多翻说明书。

参考文献
1. 几个厂家的说明书。
2. 临床诊疗指南，癫痫分册. 人民卫生出版社，2015.
3. Epilepsy: a comprehensive textbook. 2nded. Lippincott Williams & Wilkins 2007.
4. Effects of sodium valproate on haembiosynthesis in man: implications for seizure management in the porphyricpatient[J]. European journal of clinical investigation, 1988, 18(1): 29-32.

作者：北京医院神经内科 李凯医生
本文为作者授权医脉通发布