(S)-3-(Boc-氨基)-4-苯基丁酸的制备

发布日期:2020/10/27 9:41:45

背景及概述^[1]

手性(S)-3-(Boc-氨基)-4-苯基丁酸是药物合成的重要中间体。有文献报道可以以烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料，经过交叉复分解反应、不对称共轭加成反应和氧化反应等连续反应一锅法合成手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑。手性N-Boc-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑经高压氢化后直接制得手性N-Boc-3-氨基-4-芳基-丁酸。

制备^[1]

烯丙基苯(1.18g,10mmol)、巴豆醛(1.4g,2mmol)和Grubbs二代催化剂(9mg,0.01mol，0.1mol％)溶于二氯甲烷(20mL),反应液回流12小时后冷至0℃；依次加入氮原子为Boc保护的羟胺(1.59g,12mmol)、R构型的氧为三甲基硅烷保护的α，α-二苯基脯氨醇(330mg,1mmol,10mol％)和对硝基苯甲酸(160mg,1mmol,10mol％),反应混合物在0℃搅拌15小时。移除溶剂二氯甲烷；

乙腈(10mL)、NaH₂PO₄水溶液(240mgNaH₂PO₄，5ml水)和H2O2(35W％水溶液,1.4ml,14mmol)加入以上残留物；

在10℃，NaClO₂的水溶液(1.27gNaClO₂,14mmol，14ml水)滴加入以上反应液。3小时后加入二氯甲烷(20ml)稀释反应液，有机相用饱和碳酸氢钠(5ml)和饱和氯化钠(5ml)各洗一次后无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩后柱层析(PE/EtOAc,5:1-3:1)得到(R)-N-Boc-3-苄基-5-羟基异噁唑(1.98g,71％yield)，92％ee。

(R)-N-Boc-3-苄基-5-羟基异噁唑(1.98g,7.1mmol,92％ee)溶于甲醇(50mL)，加入Pd/C(20％w/w,550mg)后在90atm下氢化24小时。过滤、浓缩后得到(S)-3-(Boc-氨基)-4-苯基丁酸(1.93g,92％ee)，总产率69％。