酮酯的制备

背景及概述^[1]

酮酯即[(3R)-3-羟基丁基](3R)-3-羟基丁酸酯，可作为医药合成中间体，可由(3R)-3-羟基丁酸甲酯和叔丁基二甲基氯硅烷作为起始物料通过五步反应制备得到。

制备^[1]

步骤1：在0℃下，向(3R)-3-羟基丁酸甲酯(10g)在CH₂Cl₂(400mL)中的溶液添加咪唑(23.05g)和叔丁基二甲基氯硅烷(25.52g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。添加水(100mL)并且将混合物用CH₂Cl₂(50mL)萃取3次。将有机层用盐水(30mL)洗涤3次，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过柱层析(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸甲酯(16g，产率73％)。

步骤2：向LiOH.H₂O(2.71g)在THF(60mL)和H₂O(40mL)中的溶液添加(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸甲酯(5g)在THF(15mL)中的溶液，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将混合物减压浓缩。将残余物用CH₂Cl₂(20mL)稀释，用0.5MHCl(20mL)洗涤2次，然后用盐水(10mL)洗涤3次，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以给出呈无色油状物的(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸(4.7g)，将其不经进一步纯化即使用。

步骤3：在-30℃下，向LiAlH₄(1.63g)在THF(100mL)中的溶液添加(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸甲酯(10g)，并且在相同温度下搅拌1h。将反应在-30℃下通过添加H₂O(2mL)淬灭。然后向混合物中添加10％NaOH水溶液(2mL)和H₂O(6mL)。将混合物用CH₂Cl₂(50mL)萃取三次，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(SiO₂，乙酸乙酯)纯化，以给出呈无色油状物的(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-1-醇(3g)。

步骤4：在15℃下，向(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁-1-醇(3g)、N，N’-二环己基碳二亚胺(5.45g)和4-二甲基氨基吡啶(0.538g)在CH₂Cl₂(30mL)中的溶液添加(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸(3.6g)，并且然后搅拌12h。将反应混合物过滤并且浓缩。将残余物通过柱层析(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁基](3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸酯(2.4g，产率32.3％)。

步骤5：向[(3R)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁基](3R)-3-的溶液[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基丁酸酯(2.4g)在THF(20mL)中的溶液添加吡啶氢氟化物(2.64g)，并且将混合物在15℃下搅拌12h。将反应混合物与另一批次合并，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯梯度)纯化，以给出呈无色油状物的[(3R)-3-羟基丁基](3R)-3-羟基丁酸酯(0.900g)。

参考文献

[1] CN110869024 - 多生物剂及其使用方法