关于维罗非尼的介绍

【背景及概述】^[1][2][3]

维罗非尼由Plexxikon公司研发，于2011年10月首次在美国上市。为新型小分子激酶抑制剂，用于具有BRAFV600E基因突变体不可切除或转移性黑素瘤治疗。为ATP竞争性及可逆性BRAF抑制剂，可有效抑制BRAF V600突变体，对携有BRAF V600突变体的黑素瘤细胞株的IC₅₀为60～450nmol/L。维罗非尼通过抑制BRAF，阻断有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，抑制致癌基因活性，从而遏制失控的肿瘤细胞分裂，提示维罗非尼并不影响正常细胞的增殖。此外，维罗非尼对无BRAF V600突变体的黑素瘤不产生抑制作用，反而可能通过激活正常BRAF，促进肿瘤生长。一项多中心多地区单组研究证实了维罗非尼对于既往已接受全身治疗患者的有效性。132例BRAFV600E 基因突变阳性的转移性黑色素瘤患者的中位年龄为52岁，19%患者＞65岁。多数患者为男性(61%)和白族人(99%)。49% 的患者既往曾接受＞2次治疗。随访期的中位值为6.87个月(0.6～11.3个月)。维罗非尼总应答率为52%。3例患者完全应答(2.3%)和66例患者部分应答(50.0%)。维罗非尼持续应答中位时间为6.5个月。

【理化性质】^[2]

维罗非尼是白色粉末或块状粉末。 易溶于N，N-二甲基乙酰胺，难溶于丙酮，几乎不溶于水。

【适应症】^[2]

适用于BRAFV600突变阳性的不可切除或转移黑色素瘤患者。

【规格】^[2]

片剂：240mg

【用法用量】^[42]

推荐剂量：960 mg口服，每日两次（相当于一天总量1920mg）。两次服药时间间隔约12小时，可伴或不伴进食。但应避免每日空腹服用。应完整吞服，不应咀嚼或压碎。

【药理作用及作用机制】 ^[2]

维罗非尼是一种低分子量口服可吸收的BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，其中包括BRAFV600E的某些突变形式。在体外相似浓度下Vemurafenib还抑制其它激酶例如CRAF、ARAF、野生型RAF、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。在BRAF基因突变会引起BRAF蛋白持续激活，导致细胞在没有相关生长因子的刺激下出现细胞持续的增殖。

【药代动力学】^[1]

维罗非尼Tmax的中位数约为3h。Cmax和AUC0-12的均值分别为(62±17)μg/ml和(601±170)μg·h/ml。维罗非尼表观分布容积约为106 L，与人白蛋白和α-1酸性糖蛋白血浆蛋白的结合率＞99%。口服14C标记维罗非尼960mg后粪便和尿样中检测到的放射性物质分别为给药剂量的94%和1%。维罗非尼的表观清除率约为31L/d，消除半衰期约为57h，15～22d达稳态，在血浆的平均暴露量稳定，平均累积比为1.13。

【不良反应】^[2]

常见不良反应(≥ 30%)是关节痛，皮疹，脱发，疲乏，光敏反应，恶心，瘙痒和皮肤乳头状瘤。

【注意事项】^[2]

接受维罗非尼治疗者可能出现皮肤鳞状细胞癌，因此治疗前后需每2 个月进行皮肤病学评估。一旦出现有效的治疗措施为病变部位切除，维罗非尼治疗可按原剂量继续。如出现严重过敏性和皮肤不良反应，则终止治疗。维罗非尼治疗前和治疗期间应监测肝酶和胆红素，监测ECG和电解质变化，尤其是剂量变化时，及时校正电解质并控制QTc间期延长的风险因素。患者QTc间期＞500ms，应立即暂停维罗非尼。服用维罗非尼时，患者应避免暴露在阳光下，并进行常规的眼科监测。

【孕妇及哺乳期用药】

鉴于维罗非尼可能对胎儿有害，只有当潜在益处大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用维罗非尼。尚不清楚维罗非尼是否通过乳汁分泌，哺乳期妇女慎用。

【儿童用药】

尚未评估维罗非尼在野生型BRAF黑素瘤患者和儿童患者中的安全性和有效性。

【特殊人群用药】

轻至中度肝损伤和轻至中度肾损伤患者无需调整剂量，重度肝损伤和重度肾功能不全或末期肾病患者慎用。

【主要参考资料】

[1] 黑色素瘤治疗药 维罗非尼（vemurafenib）.《世界临床药物》CAS 2014年第9期576-576.

[2] 威罗菲尼（维罗非尼）说明书.製造販売:中外製薬.

[3] 郭宗儒. 以 FBDD 方法首创的维罗非尼. 药学学报, 2014, 49.4: 566-568.