沙丁胺醇杂质C的制备

背景及概述^[1]

沙丁胺醇杂质C化学名为 1-(3-甲基-4-羟基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，是沙丁胺醇生产过程中会生成的杂质。沙丁胺醇(salbutamol)，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇，由美国Sepracor公司开发，其气雾剂于1999年在美国上市，商品名为Xopenex。沙丁胺醇对肾上腺β2受体有高度选择性，具有较强的支气管扩张作用，临床上多用于治疗支气管痉挛。关于沙丁胺醇的合成，有以下几种:1)以对羟基苯乙酮为原料；2)以对羟基苯甲醛为原料；3)以水杨酸或水杨醛为原料。生产过程中可能会生成杂质1-(4-羟基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇(杂质B)和1-(3-甲基-4-羟基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇(沙丁胺醇杂质C)。

制备^[1]

1）2-溴-3-甲基-4-羟基苯乙酮(2c)的合成

在1000mL三口瓶中，加入已研磨好的溴化铜44.60g(0.20mol)和乙酸乙酯350mL，加热搅拌回流。将4-羟基苯乙酮(1b)13.60g(0.10mol)溶于三氯甲烷300mL中，滴加至上述溶液中。滴加完毕后继续反应5h，TLC监测至原料反应完毕(展开剂:石油醚-乙酸乙酯，体积比5∶1)。冷却至室温，过滤，滤液减压除去溶剂，得到20.42g棕黑色固体粉末。将所得固体经过硅胶柱分离纯化合成2-溴-3-甲基-4-羟基苯乙酮(2c):白色固体粉末，收率90.8%，mp110～113℃。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:1.58(s，2H，CH2)，2.55(s，3H，CH3)，7.25～7.82(m，4H，Ph-H)。ESI-MSm/z:228.99［M+H］+。

2）1-(3-甲基-4-羟基苯基)-2-N-(1-苄基)-N-叔丁氨基乙酮(3c)的合成

向500mL反应瓶中加入2-溴-3-甲基-4-羟基苯乙酮(2c)19.29g(0.09mol)和丁酮180mL，搅拌下加入N-苄基叔丁基胺29.24g(0.18mol)，加热回流反应5h，TLC监测至原料反应完毕(展开剂:石油醚-乙酸乙酯，体积比5∶1)。冷却，过滤，滤液减压浓缩得到橙黄色油状液体。将油状液体用0.1mol·L－1盐酸调节pH值2～3，用乙醚100mL萃取，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为7～8，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥。过滤，旋转蒸发除去溶剂后合成1-(3-甲基-4-羟基苯基)-2-N-(1-苄基)-N-叔丁氨基乙酮(3c):橙黄色油状液体，收率94.7%，未经纯化直接投入下一步反应。取样品1.0g，经硅胶柱色谱纯化得油状物0.85g。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:1.39(s，9H，CMe3)，2.18(s，3H，CH3)，2.51(s，2H，CH2)，3.44(s，1H，NH)，6.89～7.18(m，3H，Ph-H)，7.41～7.67(m，5H，Ph-H)。ESI-MSm/z:312.19［M+H］+。

3）1-(3-甲基-4-羟基苯基)2-(叔丁氨基)乙酮(4c)的合成

将1-(3-甲基-4-羟基苯基)-2-N-(1-苄基)-N-叔丁氨基乙酮(3c)17.40g(0.06mol)加入250mL反应瓶中，加入甲醇130mL，搅拌溶解，加入质量分数10%的Pd-C10.00g(含水65%)，常压氢化，TLC监测至原料全部反应完毕(展开剂:二氯甲烷-甲醇，体积比5∶1)。过滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩得黄色黏稠状固体，用95%乙醇重结晶，合成1-(3-甲基-4-羟基苯基)2-(叔丁氨基)乙酮(4c):黄色固体粉末，收率83.3%，mp142～144℃。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:1.06(s，9H，CMe3)，1.22(d，2H，CH2)，2.16(s，3H，CH3)，4.00(s，1H，NH)，6.85～7.99(m，3H，Ph-H)。ESI-MSm/z:222.15［M+H］+。

4）1-(3-甲基-4-羟基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇(沙丁胺醇杂质C)的合成

向100mL反应瓶中加入1-(3-甲基-4-羟基苯基)2-(叔丁氨基)乙酮(4c)1.01g(0.05mol)，加入甲醇30mL，室温搅拌溶解，分3次加入硼氢化钠1.13g(0.30mol)，TLC检测至原料反应完毕(展开剂:二氯甲烷-甲醇，体积比5∶1)。减压浓缩得淡黄色固体，用0.1mol·L－1盐酸调pH值为5～6，再用氨水反调pH9，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后过滤，减压得到白色固体粉末沙丁胺醇杂质C，收率88.4%，mp140～142℃。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:0.99(s，9H，CMe3)，2.08(s，3H，CH3)，2.51(s，2H，CH2)，4.36(s，1H，NH)，6.66～6.99(m，4H，Ph-H)。ESI-MSm/z:224.17［M+H］+。

参考文献

[1]朱晓丹,童元峰,杨慧,吴松.沙丁胺醇中两种杂质的合成[J].中国药物化学杂志,2011,21(04):295-297.