N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的制备和应用

背景及概述^[1]

N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷可作为医药合成中间体，可由环氧氯丙烷和叔丁胺为反应原料通过四步制备而得。N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷可制备另一医药中间体N-Boc-3-氮杂环丁酮。

制备^[1]

步骤1，合成1-叔丁基-3-羟基乙酸酯

步骤1.1，向叔丁胺中加入环氧氯丙烷和无水乙醇，反应温度为20～30℃，搅拌时间为22～24h，GC跟踪，反应终点控制：面积归一法进行积分，GC图谱环氧氯丙烷(RT＝3.7min)含量小于2.0％；

步骤1.2，加入碳酸氢铵，升温至78～80℃后，搅拌4～6h，GC跟踪，反应终点控制：面积归一法进行积分，GC图谱中间体(RT＝10.0min)含量小于0.5％，反应完成后，冷却至室温，进行抽滤，然后将滤液减压浓缩至干，减压浓缩时压力为0.1MPa，浓缩时温度为50～60℃；

步骤1.3，加入甲苯，搅拌冷却至0～10℃后，滴加乙酸酐，然后搅拌30～60min，GC跟踪，反应终点控制：面积归一法进行积分，GC图谱A1(RT＝8.0min)含量小于0.5％；

步骤1.4，进行真空蒸馏，去除前馏分，收集80～85℃馏分(4mmHg)，得到1-叔丁基-3-羟基乙酸酯(RT＝9.9min)。

步骤2，合成N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷

步骤2.1，称量乙酸酐，搅拌升温至108～112℃，将三氟化硼乙醚溶液和另外称量的乙酸酐混合制备成混合溶液，向搅拌好的乙酸酐中依次滴加步骤1得到的1-叔丁基-3-羟基乙酸酯和混合溶液，滴加时间为2～3h，滴加完成后，取样GC跟踪，反应终点控制：面积归一法进行积分，GC图谱A(RT＝9.9min)含量小于10％，中间体(RT＝12.6min)≥65％，反应8～12h，反应完成后冷却至温度为40～50℃，减压浓缩至干，去除乙酸和乙酸酐；

步骤2.2，向浓缩残留物中加入质量分数为5～6％的盐酸，升温至98～100℃，搅拌4～5h；

步骤2.3，滴加浓度为30～32％的液碱，反应温度为0～15℃，调节pH为8～9后，加入2.0～2.5eq碳酸氢钠，升温至30～35℃，搅拌10～20min，然后滴加乙酸乙酯和(Boc)2O的混合液，滴加时间2～3h，然后保温2～3h，GC跟踪，反应终点控制：GC图谱Boc酸酐(RT＝8.0min)含量小于0.5％；

步骤2.4，加入硅藻土，过滤，滤液分层为水层和有机层，水层用乙酸乙酯萃取两次，然后去除水层，将萃取得到的有机层和原有机层合并，得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷。

应用^[1]

N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷可用于制备N-Boc-3-氮杂环丁酮：

1）向乙酸乙酯溶液中加入N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷，得到混合溶液，再加入乙酸乙酯，搅拌溶清后降温至-5～0℃，然后依次加入2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物TEMPO、溴化钾、质量浓度10.7％的饱和碳酸氢钠溶液，同时，制备饱和碳酸氢钠溶液和次氯酸钠的混合溶液，混合溶液pH为9.5～10.0，滴加混合溶液，GC跟踪。反应终点控制：面积归一法进行积分，GC图谱A(RT＝10.3min)含量小于2.0％，杂质过度氧化物(RT＝9.7min)含量小于8.0％，产品1-Boc-3-氮杂环丁酮(RT＝7.3min)≥85％(如果原料未反应完，相应补加调好pH的次氯酸钠溶液)，滴加时间为2～3h；

2）静置5～10min后，溶液分层，将水层用乙酸乙酯萃取两次，去除水层，将萃取后得到的有机层和原有机层合并；

3）将合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，静置5～10min后分层，去除水层，乙酸乙酯层在50～60℃条件下减压浓缩至干，然后加入甲苯，继续减压浓缩至干，得到N-Boc-3-氮杂环丁酮。

参考文献

[1] CN110683978 - 一种3-腈基亚甲基氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备方法