N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成

背景及概述

羟基氮杂环丁烷类化合物具有良好的抗菌、消炎和细胞毒等活性，广泛用于药物研发及药物合成。N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷是一种用途非常广泛的常用药物中间体,如用于制备抗菌类药物替比培南匹夫酯,治疗关节炎类药Baricitinib、抗肿瘤药Cobimetinib等,具有重要的作用。

合成

对于N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成，文献报道的多是以N-苄基-3-羟基杂环丁烷为原料，经氢化和Boc保护制得。但是氢化反应过程杂乱,目不易纯化,最终产品的纯化多是通过柱层析的方法;或者,是以N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料,经氢化和Boc保护制得,但是除去氢化反应的副产品(二苯甲烷)和最终产品的纯化却也都是基于用柱层析的方法,使得反应过程较为复杂。

以N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，依次通过氢化反应、叔丁氧羰基保护反应得到N-叔丁氧羰基-3-羟基氯杂环丅烷。其中,所述的氢化反应是以N-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷为原料,在甲醇溶液中以氢氧化钯和甲酸铵为催化剂脱除二苯甲烷,反应结束后浓缩溶剂甲醇,然后加入石油醚提取除去反应液中生成的副产品二苯甲烷,得到中间体3-羟基氨杂环丁烷的甲醇溶液：随后以碳酸氢钠作碱,叔丁氧羰基保护氨基,得到N-叔下氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷粗品；过量的二碳酸二叔丁酯则用N,N-二乙基乙二胺除去,过量的碳酸氢钠和N,N-二乙基乙二胺可用10%的柠檬酸水溶液洗涤除去,N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷粗品可用乙酸乙酯和正庚烷重结晶,得到白色粉末状N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷。该工艺制备过程简单,且产物纯化过程无需使用柱层析等复杂的方法,有效简化了制备工艺。但该方法两步收率仅能达到70%，产物收率不其理想。其合成反应式如下图：

图1 N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷的合成反应式

实验操作：

(1)将纯度≥99.0%甲醇1120kg、纯度≥97.0%的1-(二苯甲基)-3-羟基氮杂环丁烷200kg、5%钯碳30kg、纯度≥94.0%甲酸1610kg,加入3000L搪玻璃还原釜中,开启搅拌,控制搅拌转速80转/min,搅拌30min以上,使其充分混合均匀,并通入氮气进行置换3次;随后以用60℃热水通入夹套内进行加热还原釜,保持温度50士5℃进行还原反应12小时,期间取样经GC检测主反应物残留≤0.7%时即为合格，反应结束:

(2)GC检测反应合格后,将夹套中的热水用压缩空气压出,通入循环水降温至30 C,并向体系中加入340kg饮用水,至固体不再析出;随后经真空抽率反应液,取固体用水洗涤回收二苯甲烷:收集的滤液中加入与前述加入的水等量的正庚烷(340kg),充分搅拌30min后静置30min,进行萃取分相,收集油相装入溶剂桶中交有资质的废液处理公司,而收集的水相则进入下一步反应;

(3)控制上述水相于20-30℃滴加纯度≥99.0%二碳酸二叔丁酯183公斤,滴加速度保持在1kg/min,约3小时滴加完毕,并加入NaHCO350kg,保持20-30℃进行保温反应8小时;

(4)将上述反应液经减压蒸馏出低沸物约50kg,釜中剩余物料893kg加入等量的乙酸乙酯(893kg),充分搅拌30min,并静置30min,进行分液萃取,水相交废水处理站,并收集乙酸乙酯相;

(5)取上述乙酸乙酯相中加入80kg无水硫酸钠进行除水反应,搅拌2小时后过滤，滤出的固体交有资质单位处理,收集滤液用60℃热水减压蒸馏出溶剂,直至不再出液:随后向体系中加入280公斤正庚烷混匀,并降温至25士5℃析晶2小时,至不再有大料固体析出，反应物料经真空抽滤,收集固体入鼓风干燥箱进行干燥,得到N-Boc-3-羟基氮杂环丁烷132.2kg。

参考文献

[1] CN101676263A