5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇的制备

背景及概述^[1]

5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇又叫4,6-二羟基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶，是替卡格雷中间体。替卡格雷(Ticagrelor)是个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。

制备^[1]

在500ml烧瓶中，加入200ml30％乙酸水溶液，然后将2-硝基-1,3-丙二酸二乙酯41g(200mmol)、硫氰酸钠19.5g(240mmol)和乙酸铵24.8g(400mmol)加入烧瓶中，保持25℃搅拌反应5小时，TLC监测反应完毕，将反应液倾入冰水中，碳酸氢钠调节pH为8，过滤，滤饼水洗三次，真空干燥得式II所示的化合物45.7g，收率97.1％。

在250ml烧瓶中，加入80ml乙醇溶液，然后将式II所示的化合物23.5g(100mmol)、甲醇钠10.8g(200mmol)加入烧瓶中，升温回流反应2小时，TLC监测反应完毕，冷却至室温，反应液浓缩，投入100ml水中，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯，浓缩，石油醚重结晶，真空干燥真空干燥得式III所示的化合物2-硫代-5-硝基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮18.0g，收率95.0％，HPLC纯度99.17％(面积归一法)。

在250ml烧瓶中，加入100ml1,4-二氧六环溶液，然后将式III所示的化合物18.9g(100mmol)与氯化锌0.68g(5mmol)加入烧瓶中，室温下搅拌20min，然后加入碳酸钠21.2g(200mmol)和1-溴丙烷14.8g(120mmol)，室温继续反应9小时，TLC监测反应完毕，反应液浓缩至1/3，倾入100ml水中，1MHCl调节pH至3，过滤，滤饼水洗，石油醚重结晶，真空干燥真空干燥得5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇21.1g，收率91.4％，HPLC纯度98.82％(面积归一法)。

参考文献

[1][中国发明]CN201610908155.4替卡格雷中间体的制备方法