7-三氟甲基吲哚酮的应用

背景及概述^[1]

7-三氟甲基吲哚酮又叫7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮，是一种医药中间体。7-三氟甲基吲哚酮可用于制备化合物(E和Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮，该化合物是一种Polo样激酶(PLK)，具有抗肿瘤活性。

应用^[1]

7-三氟甲基吲哚酮可用于制备具有下述结构的化合物(E和Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮，方法如下：

步骤一、1H-吲唑-6-甲醛的合成

A.6-溴-1H-吲唑

向5-溴-2-氟苯甲醛(40.6g，0.2mol)在DMSO(80mL)中的一个剧烈搅拌的溶液中经15分钟逐滴(缓慢加入以保持反应不过热)加入N₂H₄·xH₂O(40mL，0.8mol)。将生成的黄色浆料在120℃(油温)下加热21小时。将整个混合物转移到一个1L的烧瓶中，并且在用冰(300mL)和冰冷的H₂O(100mL)猝灭之前在空气中冷却10分钟。将生成的混合物在室温下搅拌30分钟。将形成的沉淀通过抽吸过滤进行收集、用H₂O(100mL x 2)、2M HCl(100mL x 2)、H₂O(100mL x2)、0.5M Na₂CO₃(100mL x 2)、H₂O(100mL x 2)彻底漂洗、在空气中干燥1小时并且在高真空下干燥2天以给出6-溴-1H-吲唑(30.05g，76％)，为一种浅黄色固体。MS ESI 196.9[M+H]+，计算为[C7H5BrN2+H]+197.0。

B.1H-吲唑-6-甲醛

向60％NaH(10.0g，0.24mol)在THF(240mL)中的一个悬浮液中经45分钟逐滴加入6-溴-1H-吲唑(39.4g，0.2mol)在THF(280mL)中的一个悬浮液。在加入之后，将生成的混合物在室温下搅拌1小时以给出一种深红色的澄清溶液，然后将其冷却到-78℃。经1小时逐滴加入s-BuLi(在己烷中1.4M，300mL，0.42mol)。在这个加入过程中，加入另外的THF(130mL)以保持混合物搅拌。在加入之后，将生成的混合物在-78℃下搅拌75分钟；逐滴加入DMF(90mL)(注意：在加入DMF时反应固化，需要偶尔的加温以保持混合物搅拌)。将生成的混合物在室温下搅拌过夜并且冷却到0℃。加入固体NH₄Cl以及饱和的NH₄Cl以使反应猝灭并且使pH到大约7。将产物用EtOAc(800mL+200mL+300mL，总共1.3L)萃取，并且将合并的萃取液用H₂O(300mL x 3)洗涤并且进行干燥(Na₂SO₄)。溶剂的蒸发给出了一种深红色固体，将该固体用EtOAc进行研磨(4次，将最后的滤液通过快速色谱进行纯化)以给出标题化合物(总共16.96g，58％)，为黄棕色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.62(s，1H，NH)，10.12(s，1H，CHO)，8.23(s，1H)，8.17(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)；MS ESI 147.0[M+H]+，计算为[C8H6N2O+H]+147.0。

步骤二、(E和Z)-3-((1H-吲唑-6-基)亚甲基)-7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮的制备

向一个闪烁瓶中加入7-(三氟甲基)二氢吲哚-2-酮(40mg，0.2mmol)、1H-吲唑-5-甲醛(0.22mmol)、哌啶(0.0304mmol)、以及EtOH(2mL)。然后将反应加热到90℃持续2小时。将EtOH去除并且将产物通过制备型反相HPLC进行纯化以给出异构体(Z∶E＝1∶5)的一种混合物并且为黄色固体(4.6mg，7％)。Z异构体：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ9.00(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8Hz)，7.50-7.45(m，2H)，7.19(t，1H，J＝8Hz)。E异构体：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93(d，1H，J＝8Hz)，7.89(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8Hz)，7.50-7.45(m，2H)，7.00(t，1H，J＝8Hz)；MS ESI[M+H]+，计算为[C17H10F3N3O+H]+330.08；发现m/z 330.1。

参考文献

[1] [中国发明] CN200880127247.2 吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基取代的二氢吲哚酮衍生物作为癌症治疗中有用的激酶抑制剂