4，7-二氯噻吩并[2，3-D]吡嗪的制备

背景及概述^[1]

4,7-二氯噻吩并[2,3-D]哒嗪可作为医药合成中间体，可由3-噻吩甲酸为反应原料，制备中间体噻吩-2，3-二甲酸，进一步与甲醇成酯，之后与肼水合物及三氯氧磷反应制备而得。

制备^[1]

步骤1：给干燥的2L三颈园底烧瓶装配上机械搅拌器和加液漏斗。在氩气氛下向该烧瓶中加入在无水THF(500mL)中的3-噻吩甲酸(25g，195mmol)。用干冰-异丙醇浴将该混合物冷却至-78℃，并搅拌30分钟。用30分钟滴加正丁基锂的己烷溶液(2.5M，1.72mL)。在搅拌下将该反应在-78℃保持1小时，然后置于干燥二氧化碳气氛下。随着二氧化碳的加入，该反应物变稠。将该反应在-78℃保持1小时，然后温热至-10℃。用2N HCl(213mL)中止该反应，并让其达到室温。分离各层，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水层。将有机层合并，干燥(硫酸钠)并通过旋转蒸发浓缩。将该棕色固体从热的异丙醇中结晶，并真空干燥过夜。获得了所需的噻吩-2，3-二甲酸(27.3g，159mmol；产率为82％)；¹HNMR(DMSO-d6)7.69(d，J＝1.5，1)，7.38(d，J＝4.8，1)；ESMS(M+H)+＝173；TLC(氯仿-MeOH-水，6∶4∶1)；Rf＝0.74。

步骤2：给1L园底烧瓶装配上搅拌棒和回流冷凝器。向烧瓶中加入在含有催化量硫酸(～5mL)的甲醇(500mL)中的步骤1产物(62g，360mmol)。将该反应加热至回流，并搅拌24小时。将该反应冷却至室温，并通过旋转蒸发浓缩。通过硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯80∶20-60∶40梯度)纯化该棕色混合物。获得了所需的噻吩-2，3-二甲酸二甲酯(21.2g，106mmol；产率为31％)；¹HNMR(DMSO-d6)7.93(d，J＝4.8，1)，7.35(d，J＝4.8，1)，3.8(d，J＝1，6)；ESMS(M+H)+＝201；TLC(己烷-乙酸乙酯，70∶30)；Rf＝0.48。

步骤3：给250mL园底烧瓶装配上搅拌棒和回流冷凝器，向该烧瓶中加入步骤2产物(16g，80mmol)、肼水合物(6.6mL，213mmol)、和乙醇(77mL)，并回流2.5小时。将该反应冷却至室温，并通过旋转蒸发浓缩。加入水(50mL)，并将滤液与不溶固体分离开。通过旋转蒸发将水层浓缩，获得了浅黄色固体。将该固体在真空烘箱中于50℃干燥过夜。获得了所需的噻吩并[2，3-d]哒嗪-4，7-二酮(12g，71mmol；产率为89％)；¹HNMR(DMSO-d6)7.85(d，J＝5.1，1)，7.42(d，J＝5.1，1)；ESMS(M+H)+＝169；TLC(二氯甲烷-甲醇，60∶40)；Rf＝0.58。

步骤4：给250mL园底烧瓶装配上搅拌棒和回流冷凝器。向该烧瓶中加入步骤3产物(2.5g，14.8mmol)、三氯氧化磷(45mL，481mmol)、和吡啶(4.57mL，55mmol)，并回流2.5小时。将该反应冷却至室温，并倒入冰上。将该混合物分离，并用氯仿(4×75mL)萃取水层。合并有机层，干燥(硫酸钠)，并通过旋转蒸发浓缩，获得了深黄色固体4,7-二氯噻吩并[2,3-D]哒嗪(1.5g，7.3mmol；产率为49％)；熔点＝260-263℃；¹HNMR(DMSO-d6)8.55(d，J＝5.7，1)，7.80(d，J＝5.7，1)；ESMS(M+H)+＝206；TLC(己烷-乙酸乙酯，70∶30)；Rf＝0.56。

参考文献

[1] CN00816369.3具有血管生成抑制活性的取代的哒嗪