5-溴噻吩并[2,3-D]嘧啶-4(3H)-酮的制备

背景及概述^[1]

5-溴噻吩并[2,3-D]嘧啶-4(3H)-酮是一种医药中间体，可由2-氨基噻吩-3-甲腈和甲酸先制备噻吩并[2,3-D]嘧啶-4(3H)-酮，然后溴代制备5，6-二溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮，然后通过锌粉和醋酸脱溴得到5-溴噻吩并[2,3-D]嘧啶-4(3H)-酮。

制备^[1]

于100℃下用微波加热在甲酸(15ml)和浓硫酸(1ml)中的2-氨基噻吩-3-甲腈(2.75g，22.1mmol)15分钟。用水稀释溶液，过滤并减压浓缩滤液，得到为紫色膜的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。保留时间2.09分钟经HPLC(M+153)。

把在冰乙酸(100ml)中的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、乙酸钠 (20.92g，255mmol)和溴(3.0ml，58.2mmol)搅拌24小时。加入第二份溴(10ml，194mmol)，并把不均匀的混合物加热至回流反应3小时，然后冷却至环境温度。用饱和的亚硫酸钠水溶液稀释混合物并用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩。用 99∶1∶0.1、49∶1∶0.1、24∶1∶0.1和23∶2∶0.2二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵作 为洗脱剂快速层析残余物，得到1.96g(29％两步产率)为黄色固体的 5，6-二溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。保留时间6.19分钟经 HPLC(M+309、311和313)。

把锌粉(210mg，3.21mmol)加入到5，6-二溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(910mg，2.94mmol)在冰乙酸(8ml)和水(2ml)中的溶液中。 在搅拌4小时后，加入第二份锌粉(214mg，3.27mmol)并把不均匀的混合物置于60℃预先加热的油浴中。在30分钟后不均匀混合物变成澄清溶液。用水稀释溶液并用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥合并的有机提取液，过滤并减压浓缩，得到为白色固体的5-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮。保留时间2.68分钟经HPLC(M+231和233)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201080015664.5 JUN N-末端激酶抑制剂