齐考诺肽主要治疗什么？

齐考诺肽鞘内给药用于治疗慢性难治性疼痛，是神经组织N型钙离子通道阻滞剂。三项重要的临床试验证实，与安慰剂比较，滴定式使用齐考诺肽能够显著改善恶性和非恶性疼痛病人的VAS评分。并且镇痛效果持久，不产生耐受性。齐考诺肽具有轻到中度精神方面的不良反应，随着治疗的进行，不良反应减轻或逆转，停药后不遗留后遗症。初始小剂量及逐步滴定式增加齐考诺肽的用量，可以减少不良反应的发生率和减轻其程度。

齐考诺肽治疗慢性难治性疼痛

慢性疼痛的治疗目前仍然是很棘手的问题。当全身疗法和常规治疗都不能控制时，可以通过植入泵经鞘内注射镇痛药物治疗慢性疼痛[1]。由于阿片类药物（如吗啡、二氢吗啡酮、芬太尼和丁丙诺啡叔丁啡）存在疗效不佳（如镇痛不足，不良作用和耐受性所致的剂量极限）及身体和/或精神依赖等问题，限制了其在鞘内的长期使用[1][2]。此外，吗啡加量不当可能造成呼吸抑制。这些因素促使发展非阿片类药物在鞘内的使用，其中包括合成肽——齐考诺肽(Ziconotide)。

齐考诺肽是N型钙离子通道（N-type calcium channel (NCC)）阻滞剂，系从南太平洋海洋蜗牛Conus·m s提取的包含25个氨基酸，三个二硫键肽类毒素合成物。

脊髓背角神经递质受体调节疼痛信号的传递[3][4]。神经元兴奋性的调节和次级神经递质的释放均依赖于钙离子的内流。NCCs几乎分布于神经系统所有的神经组织并且在脊髓背角的分布密度最高[5][6]。齐考诺肽可选择性作用于树突和轴突终末支N型电敏钙通道，从而抑制最初的伤害刺激传人。其鞘内注射较吗啡更具潜力而不必担心药物的耐受、成瘾及呼吸抑制。

药效学分析

齐考诺肽的三个二硫键形成紧密的刚性结构并包含四个不对称环[6][7][8。这使其与NCCs选择性结合具有高度的亲和力，从而可逆性地阻断钙离子内流与阻止神经元的兴奋和神经递质的释放[6][7][8]。

动物实验证实，齐考诺肽可以可逆性的[3][10-12]、剂量依赖性[3]的减轻实验大鼠模型的疼痛。其可能对疼痛受体具有特异性作用[10]。当齐考诺肽直接用于大鼠神经损伤的部位，其能够减轻热痛觉过敏和机械性触诱发痛，但作用于对照大鼠的正常神经却没有任何作用。向大鼠鞘内注射齐考诺肽不会产生对镇痛效果的耐受[11] [12]。与吗啡不同的是，鞘内使用抗伤害性疼痛剂量的齐考诺肽不会对二氧化碳吸入大鼠产生呼吸抑制作用[13]。

24位患有慢性疼痛的病人鞘内注射齐考诺肽（1、5、7.5或10μg每小时），即没有发现与剂量或时间相关的呼吸频率、脉搏和血压的改变，也没有发现身体或精神评估方面的改变[14]。体外实验示，齐考诺肽能有效的部分阻断去甲肾上腺素的释放而不影响GABA和谷氨酸的释放[7]，也不阻断神经元烟碱乙酰胆碱受体离子通道。

延伸阅读：

齐考诺肽的药理毒理：

齐考诺肽含有3个二硫键和25个氨基酸的多肽。本品与位于脊髓背角浅层的初级伤害性传入神经上的N-型钙通道结合，抑制初级传人神经末梢兴奋性递质的释放，具有抗伤害感受作用。本品不与阿片受体结合，其药理作用也不被阿片受体拮抗剂所阻断。在动物模型中，本品可改变阿片引起的胃肠动力降低，但不能改善吗啡引起的呼吸抑制。给大鼠鞘内注射本品，同时给予吗啡、巴氯芬或可乐定，镇痛作用增强。本品与吗啡合用，不能防止大鼠对吗啡的耐受性。