齐考诺肽

齐考诺肽是一种镇痛药，用于适合鞘内注射并且对其他治疗(如全身镇痛药、辅助治疗或鞘内注射吗啡)不能耐受或无效的严重慢性疼痛患者。于2004年被美国的食品药品监督管理局批准用于镇痛的治疗。

齐考诺肽的发现

大家应该都知道，影响肿瘤病人生存质量的一个很重要的原因就是疼痛。之前能缓解这种疼痛的只有吗啡，但吗啡是一种依赖性、成瘾性药物，所以随着使用时间的延长，必须增加它的使用剂量，这种药物在医院里面是严格管控的。所以这么多年来，药学家一直在致力寻找，有没有一种药物既可以止痛，但又不具有成瘾性呢？

我们在美丽的贝壳类的芋螺中找到了答案，芋螺有非常漂亮的外壳，在南海海域中分布也极广。芋螺捕食小鱼的时候，会伸出长长的舌吻，它的舌吻上长了很多带毒的齿舌，一旦猎物靠近，它就会喷射出这些有毒的齿舌。猎物一旦被射中，在短短的几秒钟之内就会丧失意识，然后成为芋螺的腹中餐。

正是基于这种现象的观察，研究者经历了7年，终于找到了w—芋螺毒素，也叫齐考诺肽。齐考诺肽有惊人的止痛效力，它的止痛效果是吗啡的1000倍，但是却不具有成瘾性，所以这就给广大的癌症患者带来了福音。

齐考诺肽的作用机制

在2021年，颜宁团队发表了一篇研究文章，揭示了齐考诺肽的作用机制。

研究发现，疼痛的发生和信号的传导，与电信号和化学信号的转化相关，其中离不开Cav2.2（The neuronal-type voltage-gated calcium）对内外钙离子浓度的调节作用。

齐考诺肽只能通过鞘内注射给药，即通过腰穿将药物直接注入蛛网膜下腔，使药物弥散在脑脊液中，与细胞表面的Cav2.2结合，发挥止痛作用。颜宁团队通过单颗粒冷冻电镜解析了Cav2.2结构以及Cav2.2和齐考诺肽的结合态结构，解密了齐考诺肽止痛的秘密。Cav2.2的三个亚基相互交叠，形似一匹腾空跃起的“骏马”，α2δ-1构成的“马头和脖子”伸向细胞膜外，α1构成“马身和前蹄”跨过整个跨膜区，留下“后腿”β3蹬在细胞膜内作为支撑。齐考诺肽就结合在钙离子运输的入口处。相对于结合前，α2δ-1和α1的膜外环状结构协同向上进行位移，空出位置，让路给齐考诺肽，便于它与蛋白结合。这一新的发现为针对Cav2.2新型止痛剂研发指明了方向。

参考文献

[1] Gao, S., Yao, X. & Yan, N. Structure of human Cav2.2 channel blocked by the painkiller ziconotide. Nature 596, 143–147 (2021).