硫酸氯吡格雷的制备和临床应用研究

背景及概述^[1]

硫酸氯吡格雷为氯吡格雷的硫酸盐，其在医药方面是一种抗血小板活性药物。氯吡格雷是血小板聚集抑制剂，通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的 ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集，可减少血管中血栓形成，其作用强度和耐受性 高，所以副作用很少，进而逐渐替代阿司匹林和噻氯匹定。

制备^[2]

1)称取2-噻吩乙胺12.7g(0.1mol)和N-苄基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙酰胺19.8g(0.1mol)，加入到250mL反应瓶中，再加入甲苯120mL，组装好Dean-Stark脱水装置，加热搅拌回流反应，反应温度为110℃。TLC跟踪监测，显示原料消失，将反应液降温至20～30℃，减压蒸干溶剂，得到亚胺中间体粗产品，该粗产品用乙醇重结晶得纯品亚胺中间体27.9g，收率90.9％。

2)称取步骤1)所得亚胺中间体12.3g(0.04mol)加入200mL不锈钢高压反应釜中，再加入甲醇80mL搅拌溶解，加入14mg(R)-BINAP-[Rh(COD)Cl]₂催化剂，底物催化剂的摩尔比为5000/1。向反应釜中通入4MPa的氢气，在25℃温度下搅拌反应24小时，蒸馏除去溶剂。通过柱层析，分离纯化得到手性仲胺中间体11.9g，收率96.3％，对映体过量值为大于99％。

3)称取步骤2)所得仲胺中间体9.27g(0.03mol)溶于60mL二氯甲烷。反应瓶中加入浓度为35％的多聚甲醛70mL和浓硫酸7mL，搅拌溶解，降温至0℃。向反应瓶中缓慢滴加仲胺中间体的二氯甲烷溶液，2小时滴加完毕，升温至25℃左右搅拌反应；当TLC显示原料反应完全后，将反应液中缓慢倒入100mL水中，搅拌静置分层，水层用二氯甲烷80mL萃取两次，合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干得氯吡格雷游离碱8.8g，收率91.4％，对映体过量值为99％。

4)称取步骤3)所得氯吡格雷游离碱8.03g(0.025mol)溶于40mL丙酮中，冷却至0℃，缓慢滴加2.5g 98％浓硫酸，然后在0℃搅拌18小时，过滤，丙酮洗涤。在35℃条件下，真空干燥10小时，即得硫酸氢氯吡格雷白色固体 9.62g，收率91.8％，e.e值为99.5％。

临床研究报道^[3]

黄彧等人探讨了硫酸氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗冠心病患者的临床疗效。方法：选取2018年5月至2019年6月医院治疗的90例冠心病患者作为研究对象,按照随机数字表法分为对照组和试验组,各45例。对照组给予硫酸氯吡格雷联合辛伐他汀治疗,试验组给予硫酸氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗,比较两组心功能水平及不良反应发生情况。结果：治疗6个月后,试验组舒张期室间隔厚度(IVST)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左室后壁舒张末期厚度(LVPWT)均低于对照组,左心室射血分数(LVEF)高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论：硫酸氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗冠心病患者,可提高患者的心功能水平,且安全性高。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710195255.1 氯吡格雷及其硫酸盐的合成方法

[2] [中国发明] CN201910044148.8 合成氢硫酸氯吡格雷及其中间体的新方法

[3]黄彧,钟优,林莹.硫酸氯吡格雷联合阿托伐他汀治疗冠心病患者的临床疗效[J].医疗装备,2020,33(11):121-122.