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(R)-2-苄基-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸的制备

发布日期:2020/8/13 9:04:58

背景及概述[1]

(R)-2-苄基-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸是一种有机中间体,可由马来酐和苯甲醛作原料,通过六步反应制备得到。

制备[1]

步骤1:3-(三苯基亚膦基)二氢呋喃-2,5-二酮的合成

将马来酐(105g,1.07mol)溶液逐滴加入三苯基膦(270g,1.03mol)的丙酮溶液(1.2L)中。在室温下搅拌反应混合物过夜,冷却至5℃并过滤。用丙酮(2×100mL)、二乙醚(100mL)洗涤产物,在真空下干燥得到标题化合物。Y:360g(97%),rt=3.21min(梯度A),(M+H)+=379。

步骤2:4-甲氧基-4-氧代-3-(三苯基亚膦基)丁酸的合成

在室温下搅拌3-(三苯基亚膦基)二氢呋喃-2,5-二酮(110g,0.305mol)的甲醇溶液(600mL)过夜并蒸发。从乙酸乙酯(500mL)中重结晶剩余物得到标题化合物。Y:98g(81%),rt=3.32min(梯度A),(M+H)+=393。

步骤3:(3E)-3-(甲氧基羰基)-4-苯基丁-3-酸的合成

将4-甲氧基-4-氧代-3-(三苯基亚膦基)丁酸(50g,0.127mol)悬浮在苯(100mL)中。逐滴加入二氯甲烷(30mL)和苯(7.5mL)混合物中的苯甲醛(14.8g,0.14mol)溶液。在室温搅拌反应混合物20h,用二乙醚(200mL)稀释,用碳酸氢钾(0.23mol)的水溶液(300mL)提取。弃去有机层,用苯(200mL)和乙醚(100mL)的混合物洗涤水层。在冷却下用HCl(30mL)酸化该水溶液并用乙酸乙酯/苯的1∶2混合物(2×400mL)提取。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层,用硫酸钠干燥并蒸发。得到的粗品(28g)通过柱层析法(硅胶,CCl4/乙酸乙酯,1∶0→9∶1)纯化得到标题化合物。收率:18.9g(67.5%),停留时间=3.49min(梯度A),(M+H)+=221。

步骤4:(3R)-3-苄基-4-甲氧基-4-氧代丁酸的合成

(3E)-3-(甲氧基羰基)-4-苯基丁-3-酸(10.75g,48.8mmol)、二环己胺(18.62g,102.6mmol)、水(10mL)和二氯((S)-(-)-2,2-双(二苯基膦基)-1,1-二萘基)钌(I)(40mg)的甲醇(90mL)溶液的混合物在60℃和60psi下在Parr仪器中氢化30h。所得混合物在旋转蒸发器中蒸发掉1/2。往剩余物中加入乙腈(90mL),混合物再蒸发掉1/2。重复该操作一次,所得溶液在室温放置过夜。将形成的沉淀物过滤并用冷乙腈洗涤。将产物(9g)溶解在水中(150mL)并在冷却下用浓缩HCl酸化到pH=3。用乙酸乙酯/苯的1∶2混合物(300mL)提取产物。用水、盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥并蒸发得到标题化合物。Y:6.35g(58.6%)P>95%,rt=3.54min(梯度A),(M+H)+=222,ee:96%(方法C).

步骤5:(R)-1-甲基2-苄琥珀酸4-叔丁酯的合成

在室温下将2,2,2-三氯亚氨逐乙酸叔丁酯(9mmol,1.61mL)和三氟化硼二乙基醚合物(0.675mmol,85μL)加入(3R)-3-苄基-4-甲氧基-4-氧代丁酸(4.5mmol,1g)的无水THF溶液(10mL)中。在室温氮气氛下搅拌混合物3h。TLC(环己烷/AcOEt=1/1)指示反应完全。用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)稀释反应混合物并用AcOEt(2×20mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥并蒸发。粗品用急骤层析法(环己烷AcOEt=9/1)纯化得到标题化合物,为非常浅的黄色油。收率:1.25g(62%),P>90%,停留时间=4.65mn(梯度A),由1HNMR测得(M+H)+=222(-叔丁基)。

步骤6:中间体(R)-2-苄基-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸的合成

往1-甲基2-苄琥珀酸(R)-4-叔丁酯(308mg,1.11mmol)的THF溶液(3mL)中加入氢氧化锂(107mg,4.44mmol)的水溶液(3mL)。在室温下搅拌混合物过夜。TLC(环己烷/AcOEt=7/3)指示反应完全。用2MHCl将反应混合物酸化至pH=1并用DCM(2×20mL)提取。合并的有机层通过分相器并蒸发。粗品通过急骤层析法(环己烷/AcOEt=9/1->7/3)(作为起始洗脱液载荷)纯化得到标题化合物,为无色油。Y:274mg(94%),P>95%,rt=4.17mn(梯度A),(M+H)+=209(叔丁基)。

参考文献

[1][中国发明]CN200980150152.7用于治疗代谢疾病的化合物、药物组合物以及方法

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