4-异丙氧基苯磺酰氯的制备和应用

背景及概述^[1]

4-异丙氧基苯磺酰氯可作为有机合成中间体，可由异丙氧基苯与氯磺酸在五氯化磷的作用下反应制备，可用于制备化合物5-氯-3-（2-氟苯基）-1-[（4-异丙氧基苯基）磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基]-1，3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐，该化合物对精氨酸加压素（AVP）受体表现出高亲和力和高选择性。

制备^[1]

将异丙氧基苯10g冷却至-10°C，滴加21.84ml氯磺酸，然后滴加13.68g五氯化磷，并将混合物在-5°C下搅拌1小时。将反应混合物倒入250ml冰和水中，用DCM萃取，有机相经Na₂SO₄干燥，并真空蒸发掉溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用环己烷/AcOEt混合物从（95/5；v/v）至（85/15；v/v）的梯度洗脱，获得预期化合物4-异丙氧基苯磺酰氯，Mp=93°C。

应用^[1]

4-异丙氧基苯磺酰氯可作为5-氯-3-（2-氟苯基）-1-[（4-异丙氧基苯基）磺酰基]-6-甲氧基-3-[3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基]-1，3-二氢吲哚-2-酮盐酸盐的合成中间体：将0.177g化合物5-氯-3-（2-氟苯基）-6-甲氧基-3-[3-[（3R）-氨基吡咯烷-1-基]丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚在3mlTHF中的溶液冷却至-30°C，添加0.48ml1M叔丁醇钾在THF中的IM溶液，搅拌混合物，同时使其上升。温度在0°C。将反应混合物冷却至-60℃，加入0.112g的4-异丙氧基苯磺酰氯，并将混合物在20℃下搅拌过夜。通过添加水来水解反应混合物，用AcOEt萃取，将有机相用Na₂SO₄干燥并且将溶剂真空蒸发掉。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用从（100/0；v/v）至（98/2；v/v）的DCM/MeOH混合物的梯度洗脱。得到N-[（1R）-[3-[5-氯-3-（2-氟苯基）-1-[（4-异丙氧基苯基）磺酰基]-6-甲氧基-2-氧-2-3，3-二氢-1H-吲哚-3-基]丙基]吡咯烷-3-基]-2，2，2-三氟乙酰胺。将由此获得的化合物溶于12NHCl的乙醇溶液中，在80℃下加热2小时并真空浓缩。将残余物吸收在盐酸醚溶液中，并滤出形成的沉淀，获得预期化合物，Mp=215°C。

参考文献

[1] WO2009115685-NOVEL 3-AMINOALKYL-1,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF