1-叔丁基L-谷氨酸的应用举例

背景及概述^[1]

1-叔丁基L-谷氨酸又叫L-谷氨酸-1-叔丁酯，有文献报道其可用于制备脂肪二酸衍生物。近年来作为甘精胰岛素替代药物的长效胰岛素类似物的研究逐渐成为糖尿病治疗领域的热点，脂肪二酸衍生物在第三代胰岛素药物尤其是长效胰岛素类似物的研究中发挥着重要作用。

应用举例^[1]

长链脂肪二酸衍生物的制备及修饰反应是胰岛素类似物制备工艺中的重要环节。CN201510372328.0提供一种制备脂肪二酸衍生物的方法。该方法操作简便、产品相关杂质含量低、中间体纯化容易，收率高。所制备的脂肪二酸衍生物可以通过蛋白修饰通用技术用于长效胰岛素药物如德谷胰岛素的研发。

该方法是先将长链脂肪二酸和二氯亚砜反应，得到酰氯；将酰氯与叔丁醇反应，再去除氯基团，得到长链脂肪二酸一叔丁酯；接着和N-羟基琥珀酰亚胺反应，长链脂肪二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯；接着与1-叔丁基L-谷氨酸反应，得到叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu-OtBu；再与N-羟基琥珀酰亚胺反应，得到叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu(OSu)-OtBu；最后将叔丁基长链脂肪二酰基-L-Glu(OSu)-OtBu中的叔丁基去除，得到长链脂肪二酸衍生物。

1-叔丁基L-谷氨酸参与的步骤具体操作如下：

取十六烷二酸琥珀酰亚胺基叔丁基酯(10.18g，23.2mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(200ml)，依次加入1-叔丁基L-谷氨酸(5.18g，25.5mmol)、N,N-二异丙基乙胺(5.94ml， 34.7mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸干溶剂N,N-二甲基甲酰胺和残留N,N-二异丙基乙胺，残余油状物用乙酸乙酯(200ml)溶解。依次用0.2M HCl、纯化水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸干溶剂后为粘稠油状物(即为叔丁基十六烷二酰基-L-Glu-OtBu)，重量12.3g，收率：100％，HPLC纯度：98.8％。ESI-MS m/z：527.4[M+H]+，与理论值符合。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201510372328.0 一种制备脂肪二酸衍生物的方法及其应用