3-羟基-2,2,4,4-(四甲氧基)环丁基氨基甲酸叔丁脂的制备

背景及概述^[1]

3-羟基-2,2,4,4-(四甲氧基)环丁基氨基甲酸叔丁脂是一种医药中间体，有文献报道其可用于制备一种新型雄激素受体拮抗剂。

制备^[1]

步骤1：3-（羟基亚氨基）-2,2,4,4-四甲基环丁酮（32）：

向NH₂OH.HCl（124 g，1.78 mol）在水（200 mL）和乙醇（1000 mL）中的溶液中添加四甲基环丁烷-1,3-二酮（Alfa Aesar，A16297）250 g，1.78 mol）和NaOAc（146 g，1.78 mol）。将所得混合物在回流下搅拌2小时。TLC（4：1 PE：EtOAc，KMnO4染色）表明反应完成。减压除去乙醇，并将残余物与甲苯（1000mL）共沸至干。将所得残余物悬浮在甲苯（1500mL）中，并加热至回流。将悬浮液趁热过滤，并将滤饼用甲苯（500mL）洗涤。然后将滤液真空浓缩。化合物32（186.5g，67.4％）为白色固体。¹H NMR（400MHz，MeOD）δ1.32（ppm）（s，6H），1.44（s，6H）。

步骤2：3-羟基-2,2,4,4-四甲基环丁酮肟（33）：

在25°C下，向化合物32（186.5 g，1.20 mol）在异丙醇（IPA）（1200 mL）中的溶液中分批添加NaBH₄（32.0 g，0.84 mol，0.7 eq）。将得到的混合物在室温搅拌16小时。 TLC（1：1 EtOAc /庚烷，KMnO₄染色：酮Rf = 0.6醇Rf = 0.47）表明反应完成。在5℃下逐滴加入NaOH水溶液（298g，7.45mol）在水（2000mL）中，以淬灭过量的NaBH₄。将混合物用EtOAc（1000mL×3）萃取。合并的有机相经Na₂SO₄干燥并浓缩得到化合物33（175.9 g，93％）为白色固体。¹H NMR（400MHz，MeOD）δppm3.63（s，1H），1.35（s，3H），1.27（s，3H），1.21（s，3H），1.15（s，3H）。

步骤3：3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁醇（34）：

向化合物33（175.8 g，1.12 mol）在THF（1500 mL）中的溶液中添加Ni/Al合金（383.3 g，4.47摩尔）。将悬浮液在60℃下搅拌30分钟。滴加NaOH（208g，5.20mol）的水（1500mL）溶液，以保持混合物回流。添加后，将混合物再回流2小时。TLC（1：1 EtOAc /庚烷，KMnO₄染色：肟Rf=0.47胺Rf=0）显示反应完成。将混合物过滤并将滤饼用THF（500mL×3）洗涤。浓缩滤液，并用EtOAc（1000mL×3）萃取。合并的有机相经Na₂SO₄干燥并浓缩至干得呈浅黄色浆状的化合物34（147.9 g，92％）静置固化（¹H NMR显示反式：顺式比例为5：3）。¹H NMR (400MHz, MeOD): Trans Isomer δ (ppm) 3.47 (s, 1H), 2.71 (s, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H); Cis Isomer δ ppm 3.43(s, 1H), 2.50(s, 1H), 1.11(s, 3H), 0.99 (s, 3H).

步骤4：（1r，3r）-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁醇（35）：

在60℃下，向化合物34（147.9 g，1.03 mol）在乙醇（4400 mL，30 mL / g）中的溶液逐滴加入H₃PO₄（70mL，1.03mol）的乙醇（140mL）溶液。将得到的悬浮液回流搅拌2小时，然后冷却至室温。将悬浮液过滤并将滤饼用乙醇（500mL）洗涤，真空干燥，得到粗制物35（152g）。将粗产物悬浮在乙醇（760mL，5mL/g）中，并在室温下搅拌16小时。将悬浮液过滤并将滤饼用另外的乙醇（200mL）洗涤，真空干燥。35为磷酸盐，为白色固体（147.2 g，59％）。 ¹H NMR（400MHz，MeOD）：δppm3.590（s，1H），2.996（s，1H），1.165（s，6H），1.144（s，6H）。

步骤5：3-羟基-2,2,4,4-(四甲氧基)环丁基氨基甲酸叔丁脂（7）：

将（1r，3r）-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁醇（19.2 g，79.6 mmol）悬浮在二恶烷（240 mL）中，然后在0℃下逐滴加入K₂CO₃（22.6 g，164 mmol）在H₂O（80 mL）中的溶液。添加后，加BOC₂O（VWR，EM8.18282.0025）（18.9g，86.7mmol）。将所得混合物在室温搅拌过夜。 TLC（2∶1石油醚/ EtOAc）表明反应完成。蒸发反应混合物，并将残余物用水（200mL）和CH₂Cl₂（400mL）稀释。分离有机层，并用CH₂Cl₂（100mL×3）萃取水层。合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化（10∶1石油醚/ EtOAc），得到化合物7（17g，88％），为白色固体。 ¹H NMR（DMSO，400 MHz）：δppm 6.38（m，1 H），4.66（d，1 H），3.32（m，2 H），1.38（s，9 H），0.97（s，6 H） ，0.90（s，6 H）。 MS（APCI）：266.2（M + Na）⁺。

参考文献

[1] From Journal of Medicinal Chemistry, 54(21), 7693-7704; 2011