3-羟基-2,2,4,4-(四甲氧基)环丁基氨基甲酸叔丁脂

应用：

3-羟基-2,2,4,4-(四甲氧基)环丁基氨基甲酸叔丁脂是一种医药中间体，有文献报道其可用于制备一种新型雄激素受体拮抗剂。

制备：

步骤1：3-（羟基亚氨基）-2,2,4,4-四甲基环丁酮（32）：向NH2OH.HCl（124g，1.78mol）在水（200mL）和乙醇（1000mL）中的溶液中添加四甲基环丁烷-1,3-二酮（AlfaAesar，A16297）250g，1.78mol）和NaOAc（146g，1.78mol）。将所得混合物在回流下搅拌2小时。TLC（4：1PE：EtOAc，KMnO4染色）表明反应完成。减压除去乙醇，并将残余物与甲苯（1000mL）共沸至干。将所得残余物悬浮在甲苯（1500mL）中，并加热至回流。将悬浮液趁热过滤，并将滤饼用甲苯（500mL）洗涤。然后将滤液真空浓缩。化合物32（186.5g，67.4％）为白色固体。

步骤2：3-羟基-2,2,4,4-四甲基环丁酮肟（33）：在25°C下，向化合物32（186.5g，1.20mol）在异丙醇（IPA）（1200mL）中的溶液中分批添加NaBH4（32.0g，0.84mol，0.7eq）。将得到的混合物在室温搅拌16小时。TLC（1：1EtOAc/庚烷，KMnO4染色：酮Rf=0.6醇Rf=0.47）表明反应完成。在5℃下逐滴加入NaOH水溶液（298g，7.45mol）在水（2000mL）中，以淬灭过量的NaBH4。将混合物用EtOAc（1000mL×3）萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩得到化合物33（175.9g，93％）为白色固体。

步骤3：3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁醇（34）：向化合物33（175.8g，1.12mol）在THF（1500mL）中的溶液中添加Ni/Al合金（383.3g，4.47摩尔）。将悬浮液在60℃下搅拌30分钟。滴加NaOH（208g，5.20mol）的水（1500mL）溶液，以保持混合物回流。添加后，将混合物再回流2小时。TLC（1：1EtOAc/庚烷，KMnO4染色：肟Rf=0.47胺Rf=0）显示反应完成。将混合物过滤并将滤饼用THF（500mL×3）洗涤。浓缩滤液，并用EtOAc（1000mL×3）萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩至干得呈浅黄色浆状的化合物34（147.9g，92％）静置固化（1HNMR显示反式：顺式比例为5：3）。

步骤4：（1r，3r）-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁醇（35）：在60℃下，向化合物34（147.9g，1.03mol）在乙醇（4400mL，30mL/g）中的溶液逐滴加入H3PO4（70mL，1.03mol）的乙醇（140mL）溶液。将得到的悬浮液回流搅拌2小时，然后冷却至室温。将悬浮液过滤并将滤饼用乙醇（500mL）洗涤，真空干燥，得到粗制物35（152g）。将粗产物悬浮在乙醇（760mL，5mL/g）中，并在室温下搅拌16小时。将悬浮液过滤并将滤饼用另外的乙醇（200mL）洗涤，真空干燥。35为磷酸盐，为白色固体（147.2g，59％）。

步骤5：3-羟基-2,2,4,4-(四甲氧基)环丁基氨基甲酸叔丁脂（7）：将（1r，3r）-3-氨基-2,2,4,4-四甲基环丁醇（19.2g，79.6mmol）悬浮在二恶烷（240mL）中，然后在0℃下逐滴加入K2CO3（22.6g，164mmol）在H2O（80mL）中的溶液。添加后，加BOC2O（VWR，EM8.18282.0025）（18.9g，86.7mmol）。将所得混合物在室温搅拌过夜。TLC（2∶1石油醚/EtOAc）表明反应完成。蒸发反应混合物，并将残余物用水（200mL）和CH2Cl2（400mL）稀释。分离有机层，并用CH2Cl2（100mL×3）萃取水层。合并的有机层用盐水（100mL）洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化（10∶1石油醚/EtOAc），得到化合物7（17g，88％），为白色固体。