盐酸伊伐布雷定侧链的制备和应用

背景及概述^[1]

盐酸伊伐布雷定侧链即3-(3-氯丙基)-7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。伊伐布雷定和其可药用盐，尤其是其盐酸盐，具有非常重要的药理学和治疗学性质，尤其是具有减慢心率的性质，从而可以使用这些化合物用于治疗或预防各种临床上的心肌局部缺血情况，例如心绞痛、心肌梗塞和相关节律紊乱，也包括涉及节律紊乱的各种病理学，尤其是室上性节律紊乱。

制备^[1-2]

将1.5g(6.8mmol)7，8-二甲氧基-1，3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮、1.5g(9.5mmol)1，3-溴氯丙烷和6mlDMF置于烧瓶中，将反应混合物的温度升高到40℃，加入0.8g40％氢氧化钠(8mmol)溶液。然后将混合物加热到60℃并搅拌2小时；加入30ml冰水并在冰水浴冷却下搅拌1小时。滤除固体沉淀，洗涤并干燥。所得标题化合物的收率为85％。

应用^[2]

于反应瓶中，加入8g化合物(III)即盐酸伊伐布雷定侧链、80ml甲醇、14g甲酸铵，1.6g钯碳，常压升温至60℃反应6h，过滤，滤液浓缩至干得化合物(IV)。

取7g化合物(IV)、40ml丙酮、18g碘化钠，升温回流24h，冷却过滤，减压浓缩至干，室温下加入50ml二氯甲烷搅拌溶解，过滤去除过量的碘化钠，滤液减压浓缩至干得到化合物(V)8.1g。

于反应瓶中，加入3.0g化合物(VI)、50mlN,N-二甲基甲酰胺、12g无水碳酸钾室温搅拌1h，加入5.7g化合物(V)，室温搅拌反应6h，反应完毕，加100ml冰水淬灭反应，加入盐酸调节pH＜2，加乙酸乙酯萃取(100ml×3)，弃去有机相，收集水相，水相加浓氨水调节pH＞8，乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，加纯化水洗涤(200ml×3)有机相，有机相减压浓缩至干得5.4g伊伐布雷定，收率94.1％，HPLC：99.5％。

参考文献

[1][中国发明]CN200810038743.23-(3-氯丙基)-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮的制备方法

[2][中国发明]CN201710760174.1一种伊伐布雷定的合成方法