1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐的制备方法

发布日期:2020/7/20 16:34:38

背景及概述^[1]

1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐可用作医药合成中间体，可由1-[氰基-1-（4-甲氧基苯基）甲基]环己醇为反应原料，进行还原制备。

制备^[1-2]

报道一、

将1-[氰基-1-（4-甲氧基苯基）甲基]环己醇（100.0g）在高压釜中溶于甲酸（800ml；98％）中，并冷却至10-15℃。将在甲酸（45.0ml）中制浆的钯催化剂（Pd/C15％，15.0g：50％湿）添加到反应物料中，并在10-15°C的氢气压力下搅拌反应物料3.5-4.0kg/cm24.0小时。1-[氰基-1-（4-甲氧基苯基）甲基]环己醇完全转化后，过滤反应物料，并在真空下于40-45℃回收甲酸，得到粘稠的油状产物。将油状产物溶于纯净水（500ml）中，并用乙酸乙酯（3×100ml）洗涤。在15-20℃下用10％氢氧化钠水溶液将水层碱化至pH9.5。反应混合物用乙酸乙酯（750ml×3）萃取。合并有机层，并在真空下于45-50℃下浓缩。在搅拌下将乙酸乙酯（450ml）加入到油（115.0g）中，并在20-30℃用乙酸乙酯-盐酸将pH调节至pH1-2。形成了浓稠的白色悬浮液。将反应物料的温度升至40-45℃，并在该温度下搅拌2.0小时，冷却至10-15℃并过滤。将湿产物在乙酸乙酯（200ml）中制浆2.0小时，过滤，用冷冻的乙酸乙酯（100ml）洗涤，并在真空下于40-45℃干燥8-10小时，得到70.5g标题化合物，具有通过高效液相色谱纯化纯度为99.0％。

报道二、

1）1-[氰基-（4-甲氧基苯基）甲基]-环己醇的制备：在25℃至30℃的温度下，向装有加料漏斗、温度计袋、干燥管和机械搅拌器的四颈烧瓶中加入甲醇（300ml）和甲醇钠（55.05g，1.02摩尔），加入甲醇（50毫升），将混合物冷却至0℃至5℃，然后在0℃至5℃的温度下在15-20分钟的时间内添加4-甲氧基苯基乙腈（100g，0.679摩尔），将反应混合物在0℃至5℃的温度下另外搅拌60-70分钟。在0℃至5℃的温度下在60-70分钟的时间内缓慢加入环己酮（116.69g，1.19摩尔），并将混合物在该温度下搅拌2.5-3.0小时。用乙酸（1.02摩尔）在水（500毫升）中的溶液淬灭反应物料，并在0-5℃的温度下搅拌25-30分钟。随后，将物质过滤，从甲苯中结晶，然后在45℃至50℃下真空干燥，得到142-150g（产率85-90％）白色固体1-[氰基-（4-甲氧基苯基）甲基]-环己醇，纯度为99.％。

2）1-[2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙基]-环己醇盐酸盐的制备：向高压釜中加入甲醇（200ml），1-[氰基-（4-甲氧基苯基）甲基]-环己醇（25g，0.1019摩尔），木炭上的钯（10％，50％湿）（25g）和盐酸（1-3摩尔）。在供应氢气0-20kg/cm²的同时，将混合物缓慢加热至40℃，然后在氢气压力15-20kg/cm²下加热至40℃-50℃约7-12小时。反应完成后，将物料冷却至25℃至30℃，并缓慢释放氢压。滤出催化剂并用甲醇洗涤。通过添加50％的氢氧化钠溶液将澄清溶液的pH调节至10.5-11.0。然后将溶液通过硅藻土床过滤。蒸出溶剂甲醇。用水稀释后，将残余物用乙酸乙酯萃取。用水，盐水洗涤有机层，并蒸馏出乙酸乙酯，以留下2体积的乙酸乙酯和残余物。向残余物中加入异丙醇盐酸（16％）（28g），并将得到的混合物在5℃-10℃下搅拌40-60分钟。过滤分离出的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到18.2g（72％）的1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐，纯度为99.9％。