异丙阿托品的制备方法和使用说明

背景及概述^[1]

异丙阿托品，又名溴异丙托品、溴化异丙阿托品、异丙托溴铵，化学名称为[(1R,5S)-8-甲基-8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]3-羟基-2-苯基丙酸酯溴化物，为白色或类白色结晶粉末，溶于水，易溶于甲醇，微溶于乙醇。异丙托溴铵是一种对支气管平滑肌M受体有较高选择性的强效抗胆碱药，用于防治支气管哮喘和哮喘型慢性支气管炎，尤适用于因用β受体激动剂产生肌肉震颤、心动过速而不能耐受此类药物的患者，与β受体激动剂合用可相互增强疗效。

制备^[1]

异丙基托品的制备

α-醛基苯乙酸-N-异丙基托品酯10g，溶于氯仿60ml、水20ml中。加入硼氢化钠1.24g，室温反应5小时，分液，水层用20ml氯仿萃取两次，合并有机层。干燥，浓缩干溶剂，以乙酸乙酯：石油醚＝1：3重结晶，得异丙基托品8.2g。

异丙基托品的甲基化

将异丙基托品3g加入丙酮12毫升中，搅拌30分钟溶解，冰浴降温至0-5℃。加入碘甲烷1.8g，保持温度15-20℃，搅拌反应5小时，40℃减压将溶剂蒸干，用乙酸乙酯：甲醇＝3：1重结晶得产品3.9g，收率为93％。

异丙阿托品的制备

将异丙托碘铵2g溶解于甲醇10毫升、水2毫升中，升温至40℃。加入溴化铜1.9g，40℃搅拌反应8小时。过滤，滤液减压蒸发至干，加入丙酮20ml，活性炭0.1g，回流2.5小时。过滤，滤液减压浓缩干后，乙酸乙酯：甲醇＝2:1结晶。过滤，干燥后的产品1.9g，收率75％。

用法用量^[2]

用量:除非医生特别处方,下述剂量一般推荐用于成人和6岁以上儿童:预防和长期治疗:1-2揿,每日数次;平均每日剂量1-2揿,每天3-4次。6岁以下儿童同样适用于上述剂量。但对于该年龄人群至今尚无充分的用药经验,因此只能在医生监督下使用异丙阿托品定量气雾剂。如果患者需要逐渐增加剂量,则应确认是否需要其他合并治疗,同时每天总的剂量不得超过12揿。重要说明:如果药物治疗不能产生明显的病情改善或导致患者病情恶化,应就诊以更改治疗计划。若发生急性或迅速恶化的呼吸困难,应立即就诊。可能需要额外增加肾上腺皮质激素,β-拟交感类药物或茶碱的治疗。对于急性或迅速恶化的呼吸困难,应立即寻求医疗救护。这样的病例中,应考虑异丙阿托品250微克/2毫升吸入用溶液或异丙阿托品500微克/2毫升吸入用溶液治疗。用法:必须正确使用定量气雾器才能达到良好的治疗效果。异丙阿托品定量气雾剂只能用于吸入。患者在吸入时坐下或站立。初次使用定量气雾器前应先将气雾器活瓣揿动两次。

不良反应^[2]

在临床试验中最常见的非呼吸道的不良事件是头痛、恶心和口干。由于异丙阿托品全身吸收很少,其抗胆碱能副作用如心率增加和心悸、眼部调节障碍、胃肠道蠕动紊乱、尿潴留是很少见的,并且是可逆性的,但对已有尿道梗阻的者来讲可能增加其尿潴留的危险性。同其它吸入治疗一样,可观察到支气管扩张性咳嗽、局部刺激,而吸入刺激所产生的支气管收缩较少出现。眼部的不良反应:瞳孔扩大,眼压增高。闭角型青光眼慎用。过敏样反应如皮疹及舌、唇、脸部血管性水肿,荨麻疹(包括巨型荨麻疹),喉痉挛和过敏反应均有报告,在一些病例中,存在阳性再激发免疫反应。这些患者中有许多人对药物和/或食物包括大豆有过敏史。

禁忌^[2]

对大豆卵磷脂或有关的食品如大豆和花生过敏者禁用异丙阿托品(Atrovent)气雾剂。这些患者可以使用不含大豆卵磷脂的异丙阿托品(Atrovent)的其它剂型如异丙阿托品(Atrovent)雾化吸入剂。对阿托品或其衍生物或本品其它成份过敏者禁用。

注意事项^[2]

同其它吸入治疗一样,可观察到支气管扩张性咳嗽、局部刺激,而吸入刺激所产生的支气管收缩较少出现。过敏样反应如皮疹及舌、唇、脸部血管性水肿,荨麻疹(包括巨型荨麻疹),喉痉挛和过敏反应均有报告,在一些病例中,存在阳性再激发免疫反应。这些患者中有许多人对药物和/或食物包括大豆有过敏史。(见慎用于有闭角型青光眼倾向的患者或有前列腺肥大或膀胱颈梗阻的患者。患有纤维囊泡症的患者可能会引起胃肠道蠕动的紊乱。有极少病例报道,使用异丙阿托品(Atrovent)后可能会立即发生过敏反应,如出现荨麻疹、血管性水肿、皮疹、支气管痉挛和咽喉部水肿。眼部并发症有个别病例报告异丙托溴铵单用或与b2受体激动剂合用药物喷到眼内时,可发生眼部并发症(如瞳孔散大、眼内压增加、闭角型青光眼、眼痛)。患者必须掌握正确使用异丙阿托品(Atrovent)气雾剂的方法。与眼结膜充血和角膜水肿相关的眼痛或不适、视力模糊、虹视或有色成像等可能是急性闭角型青光眼的征象。若上述症状加重,需开始缩瞳治疗并立即就诊治疗。

药物过量^[2]

异丙阿托品是一种具有抗胆碱能(副交感)特性的四价铵化合物。临床前试验显示其通过拮抗迷走神经释放的递质乙酰胆碱而抑制迷走神经的反射。抗胆碱能药物可阻止乙酰胆碱和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体相互作用而引起的细胞内环一磷酸鸟苷酸(cGMP)浓度的增高。吸入异丙阿托品的支气管扩张作用基本上是局部的、吸入部位特异性的作用,无全身性作用。对慢性阻塞性肺部疾病(慢性支气管炎和肺气肿)引起支气管痉挛的患者进行90天的观察研究,治疗后15分钟即产生显著的肺部功能改善(FEV1和FEF25-75%增长15%或15%以上),1-2小时后达到峰值,对大部分患者其持续作用可达6小时。在90天的对照研究中,40%与哮喘有关的支气管痉挛的患者吸入异丙阿托品后肺功能明显改善(FEV1增加15%或15%以上)。临床前与临床研究证实异丙阿托品对气道粘膜分泌、纤毛的粘液清除作用或气体交换均无不良作用。对一些啮齿类和非啮齿类的动物进行了观察期为14天的急性毒性试验。吸入给药时,豚鼠的最小致死剂量为199mg/kg,大鼠给予剂量11.5mcg/l/小时q.i.d.或48mcg/kg/4小时没有引起死亡。口服和静注的LD50比吸入的最小致死量高。小鼠(口服)LD50为2050mg/kg,狗(静注)LD50为17.5mg/kg。与较高的静注毒性相比,较低的口服毒性说明药物胃肠道吸收较差。长期服用的动物试验分别在大鼠、家兔、狗和罗猴上进行。对大鼠、狗和罗猴均进行了长达6个月的吸入研究,未见不良反应的剂量(NOAEL)分别为0.384mg/kg/天,0.4mg/kg/天和0.8mg/kg/天。组织病理学检查未发现支气管-肺部系统出现与本品相关的病理损害。大鼠给药18个月后未见不良反应的剂量(NOAEL)为0.5mg/kg/天。异丙阿托品的水溶液(48mcg/kg/4小时)经大鼠吸入使用的局部耐受性非常好。豚鼠试验既无主动过敏反应也无被动皮肤过敏反应发生。体外细菌致突变试验未发现致突变性。体内试验的结果(微核试验、小鼠显性致死试验、中国仓鼠骨髓细胞的细胞质基因试验)未显示用药后增加染色体的畸变率。在小鼠和大鼠的长期试验中未发现致瘤性或致癌性。为研究异丙阿托品对生育力、胚胎毒性和围产期发育的影响,分别对小鼠、大鼠和家兔进行了试验。即使在能导致母体毒性的最高剂量(大鼠1000mg/kg/天,家兔125mg/kg/天),也不会引起后代产生畸形。

参考文献

[1][中国发明]CN201810695699.6一种异丙托溴铵的制备方法

[2]异丙托溴铵气雾剂说明书