托匹司他的制备方法

 【概述】

托匹司他(topiroxostat，FYX-051)，化学名为 5-(2- 氰基 -4- 吡啶基 )-3-(4- 吡啶基 )-1,2,4-三唑，是由日本富士药品株式会社研究开发的一种选择性、可逆性抑制黄嘌呤氧化还原酶、降低血清尿酸值的非嘌呤型选择性黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。托匹司他对黄嘌呤氧化还原酶有竞争性阻碍作用，从而抑制尿酸生成。对其它嘧啶嘌呤代谢酶没有阻碍作用，对黄嘌呤氧化还原酶表现为选择性阻碍作用。托匹司他对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，因此本品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。

【制备方法】

1、以N2-Boc-异烟酸肼-1氧（化合物1）和4-氰基吡啶（化合物2）为起始原料，化合物1经过氰基化，脱除保护基，成盐得到化合物4；化合物4与化合物2关环反应，成盐得到化合物5，经过成盐精制，活性炭除杂，调碱，干燥，得到高纯度成品。

（1）室温下，将化合物1和二甲氨基甲酰氯加入乙腈中，氮气保护下加入三甲基氰硅烷；升温至60℃反应3h；待反应完全，将反应液降至室温后倒入水中搅拌析晶，并调pH值至6-8；待析晶完全，过滤，滤饼用水洗涤，固体烘干后得类白色粉末，为化合物3。

（2）将化合物3和对甲苯磺酸加入乙酸乙酯中反应24h；TLC检测，反应完后溶液为白色混悬物，将固体过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体，为化合物4。

（3）将化合物2加入乙醇中溶解，再将甲醇钠加入，室温反应2h；然后将化合物4加入并升温至回流温度反应20h；降至室温，将溶液倒入水中，搅拌析晶，过滤，滤饼用水洗涤，抽干得淡黄色的湿品；将湿品与对甲苯磺酸一起加入甲醇：水：乙酸乙酯（5:1:1）的混合溶剂中，室温搅拌，最终反应溶液为白色混悬液，过滤得淡黄色固体；减压真空80℃干燥；将淡黄色固体加入甲醇:水（6:1）的混合溶剂中，氮气保护，升温回流反应，待固体溶清后，加入活性炭回流反应，热过滤，冷却至室温析晶，干燥得白色固体，为化合物5。

（4）将化合物5和碳酸钠加入的丙酮/水（体积比为1:1）的混合溶剂中，室温搅拌，过滤，得到的固体用水洗涤、干燥，得类白色固体，为托匹司他原料药。 2.以异烟酸氮氧化物为原料，以2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉为氧化剂合成异烟酸甲酯氮氧化物，再以三甲基氰硅烷（TMSCN）为氰化试剂，合成2-氰基异烟酸甲酯；2-氰基异烟酸甲酯肼解，得到2-氰基异烟酰肼；4-氰基吡啶与甲醇钠反应后与2-氰基异烟酰肼对接进行三氮唑的关环反应，得到托匹司他终产品。

 3.先以异烟酸氮氧化物与单Boc保护的肼进行缩合反应，制备Boc保护的异烟酸酰肼氮氧化物；再与TMSCN反应上氰基；然后脱除Boc保护基后，与4-氰基吡啶对接进行三氮唑的关环反应，得到托匹司他终产品。

图2为托匹司他的合成路线2

4.先以 4-氰基吡啶氮氧化物与甲醇钠反应，然后与异烟酸酰肼对接进行三氮唑的关环反应；然后对 1,2,4-三唑上的氮原子进行保护，专利中用到过苄甲氧基、甲氧基甲基、2-甲氧乙氧基甲基等多个保护基；再与TMSCN反应上氰基；然后以酸脱除保护基，成盐，专利中提到有甲磺酸盐，盐酸盐等，最后再游离得到托匹司他终产品。

图3为托匹司他的合成路线3

【应用】　

应用于痛风和高尿酸血症。

【主要参考资料】

[1]高瑞,王德才,许斌,王鑫,苏鹏.托匹司他的合成工艺[J].中国医药工业杂志,2016,47(07):835-837.

[2]张梦甜. 托匹司他及相关杂质的合成研究[D].河北师范大学,2016.

[3]王明刚.一种托匹司他的制备方法[P].CN201510886955.6 .