2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备

发布日期:2020/6/5 13:15:03

背景及概述^[1]

2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯是合成阿瑞匹坦的过程中非常重要的中间体。阿瑞匹坦(英文名aprepitant)，化学名为5-[[(2R，3S)-2-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮，是美国FDA于2003年批准上市的个神经激肽1(NK-1)受体阻滞剂，通过与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞P物质的作用。

有研究公开了2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的合成方法为，该方法采用氯乙腈在甲醇/甲醇钠反应液中经冰乙酸催化后与肼基甲酸甲酯缩合得到目标产品的甲醇溶液，浓缩反应液减压至干得到黄色粉末状产品。实际实验结果表明，此方法得到的产品性状不好、纯度偏低，容易残留高毒性的氯乙腈及其它未反应完全的原料，影响后续产品的纯度，后处理减压浓缩过夜，耗时长，能耗高，不适合工业化生产。

制备^[1]

氮气保护下于1000ml三口瓶中依次加入氯乙腈50g（0.67mol），200ml甲醇，冷却至0℃。将1g甲醇钠溶于50ml甲醇中，慢慢滴加至反应瓶中。滴加完毕，升至室温搅拌30分钟。加入1.06ml冰醋酸，然后向所得混合物中滴加39g(0.43mol)肼基甲酸甲酯的250ml甲醇溶液。滴加完毕，继续搅拌30分钟。减压浓缩反应液至近干，加入1000ml丙酮，室温搅拌打浆30min，过滤，得淡黄色固体，固体50℃鼓风干燥，得到70.1g2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯，收率：93.1%，HPLC纯度99.8%。