轮环藤宁的制备和应用

背景及概述^[1-2]

轮环藤宁，化学名称为1,4,7,10-四氮杂环十二烷，是有机合成中间体，尤其是合成金属离子大环螯合剂的前体化合物。例如轮环藤宁用于合成造影剂钆布醇，对颅脑和脊髓磁共振造影成像，能够准确地确定肿瘤等病灶的确切位置。在医学研究领域有巨大潜力。

制备^[1]

中间体的合成：

干燥反应釜中，投入DMF1600kg、二乙烯三胺100kg、二乙醇胺100.2kg、碳酸钾1382kg，20-25℃搅拌30min后，开始滴加苯磺酰氯，20-25℃，3h滴完1070kg，升温至30℃反应搅拌3h，继续升温至110-115℃保温反应12h，减压回收DMF溶剂至干，往反应釜内加入热水2800kg，80℃搅拌2h后，趁热过滤，滤饼用水洗至中性，烘干得到灰白色或淡黄色固体中间体650kg，收率91％(二乙烯三胺计算)。

轮环藤宁的合成：

中间体650kg、浓硫酸3250kg，投入干燥反应釜中，升温至90℃，反应60h，保温结束，降温至20℃，开始滴加3000kg无水乙醇，搅拌析出大量灰白色固体，少量无水乙醇漂洗后，滤饼投入装有2000kg甲苯的反应釜中，滴加30％液碱调节至料液水层pH≥11，30min复测pH≥11不变后，过滤除去固体，再将液体下层水相分去，开始浓缩甲苯料液至1/4，冷冻至-2℃，滤出固体结晶，烘干得到轮环藤宁产品104kg，收率73％。

应用^[2]

钆布醇是一种新型的强效磁共振成像对比剂，被批准用于人体多个部位的对比增强磁共振成像(CE-MRI)诊断，包括脑、脊髓、血管、肝和肾。此外，钆布醇含有高浓度的离子态T1-弛豫效能，鉴于其高浓度和高弛豫效能，在所有含钆对比剂中显示了每毫升最高的短T1效能，这使得其拥有优异的图像质量，并具备使用剂量更小的实用优点。

以轮环藤宁单甲醛为起始原料，与溴乙酸叔丁酯进行烷基化反应，然后将烷基化产物水解，得到钆布醇的关键中间体三羧酸盐；三羧酸盐与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应，然后将反应产物与钆离子源进行络合反应，使用溶剂进行重结晶，可得到较高纯度和良好收率的钆布醇。

参考文献

[1][中国发明]CN201810593472.0一种一锅法合成轮环藤宁的方法

[2][中国发明]CN201810004629.1一种高收率钆布醇的制备方法