阿昔替尼的使用说明

背景及概述^[2-3]

阿昔替尼（Axitinib），别名阿西替尼，化学名称：N-甲基-2-[3-((E)-2-吡啶-2-基-乙烯基)-1H-吲哚-6-基磺酰]-苯甲酰胺。阿昔替尼(Axitinib)是Pfizer公司开发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管内皮细胞生长因子受体VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、血小板衍生生长因子受体和c-KIT。阿昔替尼为抗肿瘤药，临床上主要用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者。阿西替尼于2012年1月27日FDA批准上市，有1 mg片和5 mg片2个规格。

阿昔替尼为白色粉末，熔点218.4℃，略溶于聚乙二醇400，微溶于甲醇或乙醇，极微溶于乙腈，几乎不溶于水。在20℃pH1.2盐酸溶液中溶解度为0.8mg/ml，pH6.8磷酸盐缓冲溶液中溶解度为0.2微克/ml，为典型的pH依赖型药物。

适应症^[1]

用于既往接受过种激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌（RCC）的成人患者

用法用量^[1]

有肿瘤治疗经验的医生才可使用阿昔替尼治疗。 (1)开始剂量为5mg口服每天2次。阿昔替尼说明书可根据个体安全性和耐受性调整剂量。 (2)约间隔12小时给予INLYTA剂量有或无食物。 (3)INLYTA应与一杯水整片吞服。 (4)如需要强CYP3A4/5抑制剂，阿昔替尼价格减低INLYTA剂量约半量. (5)对中度肝受损患者，阿昔替尼价格减低开始剂量约半量。

不良反应^[1]

常见(≥20)不良反应是腹泻，高血压，疲乏，阿昔替尼价格食欲减低，恶心，发音障碍，手掌-足底erythrodysesthesia(手-足)综合征，体重减轻，呕吐，乏力，和便秘。

注意事项^[1]

(1)曾观察到高血压包括高血压危象。需要监视和治疗高血压。尽管使用抗高血压药物，对持续高血压减低INLYTA剂量。 (2)曾观察到动脉和静脉血栓事件和可能致死。对这些事件风险增加患者慎用。 (3)曾报道出血事件,包括致命性事件。尚未在未治疗脑转移或近活动性胃肠道出血证据患者中研究过INLYTA和在这些患者中不应使用。 (4)曾发生胃肠道穿孔和瘘管，阿昔替尼报价包括死亡。对胃肠道穿孔或瘘管风险患者慎用。 (5)曾报道甲状腺低下症需要甲状腺激素替代。用NLYTA治疗开始前监视甲状腺功能，和自始至终定期。 (6)计划手术前至少24小时停止INLYTA。 (7)曾观察到可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)。如发生RPLS体征或症状终止INLYTA。 (8)用INLYTA治疗开始前，和自始至终定期监视蛋白尿。对中度至严重蛋白尿，减低剂量或暂时中断用INLYTA治疗。 (9)用INLYTA治疗时曾观察到肝酶升高。阿昔替尼哪里卖用INLYTA治疗开始前和自始至终定期监视ALT，AST和胆红素。 (10)中度肝受损患者如使用INLYTA开始剂量应减低。严重肝受损患者中未曾研究过INLYTA。 (11)当给予妊娠妇女根据其作用机制INLYTA可能致胎儿危害。阿昔替尼哪里卖应忠告生育能力妇女对胎儿潜在危害和当接受INLYTA避免成为妊娠。

纯化方法^[2]

步 8g阿昔替尼粗品溶解于100ml丙酮和乙醇的混合溶剂中，加入 0.4g活性炭，搅拌1小时，过滤；本步骤所述混合溶剂，丙酮与乙醇的体积比为1：0.3；

第二步 搅拌下，向步滤液中缓慢滴加60ml95%乙醇，滴加速度为4ml/min，滴加完毕，快速将体系冷却至-8℃，继续搅拌1小时；搅拌速度为300r/min

第三步 过滤，滤饼用步丙酮与乙醇的混合溶液洗涤3次，每次用10ml，得阿昔替尼 D90为100微米，高效液相色谱法检测纯度为99.97%，收率94.02%。

制剂^[3]

处方(规格5mg/片)：

制备工艺：

1)按处方量称取原辅料组分，其中

阿昔替尼粒径为D90≤60μm；将54g乳糖Flowlac 100和118g微晶纤维素PH102分别过60目筛，并于三维混合机中，以30转/分钟混合10分钟，得到稀释剂，该稀释剂的粒径90％的粒径小于240μm，50％的粒径在50-140μm之间，且7wt％的粒径小于32μm；将交联羧甲基纤维素钠过80目筛；

2)将阿昔替尼与交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中混合均匀，得到混合物①；将混合物①与大约10％的稀释剂于三维混合机中，以30转/分钟混合5分钟；所得混合物与大约30％的稀释剂在三维混合机中，以30转/分钟混合10分钟；所得混合物与剩余稀释剂在三维混合机中，以30转/分钟混合15分钟，得到混合物②；将混合物②与硬脂酸镁在三维混合机中，以30转/分钟混合5分钟，得到混合物③；

3)将混合物③压片，包薄膜衣，得到阿昔替尼片剂。

主要参考资料

[1] 英立达 阿昔替尼片说明书

[2] [中国发明] CN201711256726.1 一种阿昔替尼的制备方法

[3]CN201410830237.2一种阿昔替尼片剂的制备方法