间甲氧基苯丙酮的制备

背景与概述^[1]

间甲氧基苯丙酮是用于生产药物他喷他多的关键中间体。他喷他多是一种新颖的作用于中枢神经系统的口服止痛药物，它有两种作用机制：一种是作用于阿片μ2受体，通过改善疼痛感觉和情感因素，抑制疼痛在脊髓中的传递，从而影响和控制感知疼痛的大脑皮层部位的活动；另一种是对去甲肾上腺素重摄取的抑制作用，抑制其重吸收进入神经细胞，从而提高大脑中的去甲肾上腺素水平，同样也起到镇痛作用。他喷他多不依赖代谢活化作用，没有代谢活化产物，对各种急性炎症和神经痛均具有强效作用，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射和口服均可获得较高的血药浓度，与吗啡相比更不易产生镇痛耐受性和依赖性。药代动力学研究表明，他喷他多的口服绝对生物利用度为32％，且代谢稳定，几乎可全部代谢为无活性的结合物，大约在5d后代谢达到平衡。

间甲氧基苯丙酮

制备^[2]

间甲氧基苯甲酸的制备：

在容器中加入水、固体NaOH、间羟基苯甲酸和硫酸二甲酯进行醚化反应，然后再加入酸性溶液进行酸化处理，经离心和烘干处理后获得间甲氧基苯甲酸。更具体地说，在容器内加入80-120重量份数的间羟基苯甲酸、720-780重量份数的水及130-170重量份数的固体NaOH，然后降温至28-32℃，滴加150-220重量份数的酸二甲酯，滴毕后升温至回流，保温5.5-6.5小时后冷却，抽入另一容器内，加盐酸，酸化至pH为2-3，然后进行离心和烘干。

间甲氧基苯甲酰氯和间甲氧基苯甲酰胺的制备：

在容器中加入上述的间甲氧基苯甲酸和甲苯，并将两者混合均匀，然后加入氯化亚砜进行酰氯化反应，获得含有间甲氧基苯甲酰氯的混合液；在另一容器中加入氨水及冰块，然后将上述含有间甲氧基苯甲酰氯的混合液放入进行冰解，经离心、水冲洗、沥干和烘干处理后获得间甲氧基苯甲酰胺。更具体地说，在容器内加入220-260重量份数的间甲氧基苯甲酸和300-400重量份数的甲苯并搅拌均匀，在38-42℃滴加250-350重量份数的氯化亚砜，滴毕升至45-50℃保温9.5-10.5小时；在另一容器中加入冰块及600-700重量份数的氨水，然后将保温混合液逐渐加入进行冰解，冰解结束，搅拌20-40分钟，然后进行离心、水冲洗、沥干和烘干。

间甲氧基苯甲腈的制备：

在容器中加入间甲氧基苯甲酰胺、乙腈和三氯氧磷形成含有间甲氧基苯甲酰胺的混合液；在另一容器中加入冰水，然后将上述含有间甲氧基苯甲酰胺的混合液放入进行水解，经分层洗涤和蒸馏后获得间甲氧基苯甲腈。更具体地说，在容器内加入150-170重量份数的间甲氧基苯甲酰胺和250-350重量份数的乙腈，升温至微回流，慢慢滴加200-250重量份数的三氯氧磷，滴毕保温4-5小时；在另一容器中加入500-700重量份数的冰水，然后将保温溶液逐渐加入，加完后搅拌8-12分钟，然后进行静止、分层洗涤和蒸馏。 

间甲氧基苯丙酮的制备：

在容器中加入镁屑、四氢呋喃、甲苯和溴乙烷，然后加入间甲氧基苯甲腈，获得含有间甲氧基苯甲腈的混合液；在另一容器中将上述含有间甲氧基苯甲腈的混合液进行酸化处理，经分层、萃取水洗和蒸馏即得间甲氧基苯丙酮成品。更具体地说，在容器内加入40-50重量份数的镁屑、100-160重量份数的四氢呋喃和300-400重量份数的甲苯，先滴加少量溴乙烷于容器内引发反应，然后再慢慢滴加余下的部分，滴毕保温1.5-2.5小时，然后滴加150-170重量份数的间甲氧基苯甲腈，滴毕保温5-7小时；在另一容器中加600-800重量份数的水，把上述反应液加入该容器内，然后进行酸化、静止、分层、萃取水洗和蒸馏即得间甲氧基苯丙酮成品。 

主要参考资料

[1] 刘宁, & 曲毅. (2016). 2-硝基-5-甲氧基苯丙酮的合成. 广东化工, v.43;No.315(01), 65-66.

[2] 马慧, 冯文化, & 梁玉华. (2010). 盐酸他喷他多的合成%synthesis of tapentadol hydrochloride. 中国医药工业杂志, 041(009), 641-644.

[3] 任进知, 叶晓镭, & 江天维. (2000). 利托君的合成新路线. 中国医药工业杂志(06), 3-4.