2-氟-4-碘苯胺的制备

背景与概述^[1]

2-氟-4-碘苯胺是染料工业中最重要的中间体之一，在染料工业中可用于制造酸性墨水蓝G、酸性媒介BS、酸性嫩黄、直接橙S、直接桃红、靛蓝、分散黄棕、阳离子桃红FG和活性艳红X‑SB等；在有机颜料方面有用于制造金光红、金光红g、大红粉、酚菁红、油溶黑等。在印染工业中用于染料苯胺黑；在农药工业中用于生产许多杀虫剂、杀菌剂如DDV、除草醚、毒草胺等；苯胺是橡胶助剂的重要原料，用于制造防老剂甲、防老剂丁、防老剂RD及防老剂4010、促进剂M、808、D及CA等；也可作为医药磺胺药的原料，同时也是生产香料、塑料、清漆、胶片等的中间体；并可作为炸药中的稳定剂、汽油中的防爆剂以及用作溶济；其它还可以用作制造对苯二酚、2‑苯基吲哚等。

2-氟-4-碘苯胺也是生产农药的重要原料，由苯胺可衍生N‑烷基苯胺、烷基苯胺、邻硝基苯胺、环己胺等，可作为杀菌剂敌锈钠、拌种灵、杀虫剂三唑磷、哒嗪硫磷、喹硫磷，除草剂甲草胺、环嗪酮、咪唑喹啉酸等的中间体。

2-氟-4-碘苯胺是一种苯胺衍生物，可以用来合成抗忧郁、抗肿瘤、和抗菌的药物等。

2-氟-4-碘苯胺

应用^[3]

制备卡比替尼：

将[2,3,4-三氟苯基][3-羟基-3-(2S)-N-Boc-2-哌啶基-1-氮杂环丁基]甲酮与2-氟-4-碘苯胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，然后进行脱氨基保护反应，得到卡比替尼。

制备^[2]

合成2-氟-4-碘苯胺

二异丙基胺(13毫升，91.0毫摩尔)溶于四氢呋喃(100毫升)，氮气保护下，于‑20℃滴加2.5M正丁基锂溶液(36.4毫升，91.0毫摩尔)。滴毕，0℃搅拌30分钟。然后，滴加邻氟碘苯(18.4g，82.8毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液，于‑70℃继续搅拌1小时。加入干冰(50g)，自然升至室温并搅拌过夜。100毫升水加入到上述反应混合物中，分除有机相。水相用浓盐酸酸化至pH1～2，乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到黄色固体2-氟-4-碘苯胺15.5g，产率：70.5％。

合成2‑氟‑4‑碘苯基氨基甲酸叔丁酯

化合物(2)(13.3g，50.0毫摩尔)、三乙胺(20.8毫升，150.0毫摩尔)和DPPA(26.7g，100.0毫摩尔)溶于叔丁醇(50毫升)和甲苯(50毫升)，加热至80℃，搅拌过夜。减压蒸馏，残留物经硅胶柱层析(200～300目，石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～20∶1)，真空干燥得无色液体2‑氟‑4‑碘苯基氨基甲酸叔丁酯9.31g，产率：55.3％。

合成2-氟-4-碘苯胺

化合物2‑氟‑4‑碘苯基氨基甲酸叔丁酯(9.31g，27.7毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)，加入浓盐酸(10毫升)，室温搅拌3小时。减压蒸除甲醇，饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH8～9。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得到灰白色固体2-氟-4-碘苯胺6.6g，产率：100％。

1H‑NMR(DMSO‑d6，400MHz)：δ6.35～6.49(2H，m)，δ7.01(1H，d)，δ4.19(2H，brs)。

分离提纯

1）选取2-氟-4-碘苯胺占总质量份数的85%的2-氟-4-碘苯胺和2-氟-3-碘苯胺混合物为原料，并将其研磨成粉，得A品；

2）将A品放入结晶器内，然后开启结晶器，对A品加温至45℃，使A品完全熔融，得B品；

3）将B品以1.5℃/h的速率降温使其结晶，达到结晶终温20℃后进行养晶8小时，然后放 出母液，得C品；

4）将C品以1.5℃/h的速率逐步升温发汗，直到发汗终温25℃时，放出汗液，剩余晶体即为提纯的2-氟-4-碘苯胺。

主要参考资料

[1] 邵东, & 邵文祺. 2-氟-3-碘苯胺的制备方法.

[2] 陈云华, 周旭荣, & 白骅. (2010). 抗肿瘤药物舒尼替尼的新合成方法. 中国药物化学杂志(02), 27-29.

[3] 高敏. (2013). 邻卤苯胺合成2-巯基苯并噻唑类化合物的催化反应研究. (Doctoral dissertation, 内蒙古工业大学).