玉米赤霉烯酮的毒性研究

玉米赤霉烯酮（ZEA），又名F－2毒素，是由山禾谷镰刀菌、玉米赤霉菌等霉菌产生的次级代谢产物，有许多衍生物，具有毒性，在一些谷类作物中广泛存在，如玉米、高粱和小麦等，特别是玉米及其副产品。ZEA可对原料及饲料本身造成很强的污染，从而对动物机体造成严重危害。ZEA具有很强的生殖毒性和致畸作用，会影响动物的生殖性能，降低生长性能，造成免疫抑制，引起细胞损伤等，从而危害动物健康，给畜牧业带来巨大的经济损失。我国《饲料卫生标准》对饲料原料中ZEA的含量有严格要求，不得高于0.5mg/kg。

玉米赤霉烯酮的理化性质

ZEA是一种白色晶体，分子式为C18H22O5，相对分子质量为318.36，熔点为161～163℃，溶于碱性水溶液，还溶于醇类、二氯甲烷、氯仿、苯、乙醚和乙酸乙酯等有机溶剂，微溶于石油醚，不溶于水、四氯化碳和二硫化碳。ZEA是一类2,4－二羟基苯甲酸内酯化合物，在碱性环境中可以将酯键打开，当碱性条件减弱时酯键会恢复。在紫外光条件下，ZEA的甲醇溶液呈绿－蓝色荧光。

ZEA具有类雌激素作用，主要分布在雌激素的靶组织中，如睾丸间质细胞、卵泡和子宫等。ZEA及其代谢产物随胆汁进入肠道，经粪便排出体外，少量可由尿液排出。动物体内主要参与ZEA生物转化的器官有肝和肠道，猪和兔主要代谢器官为肝。

玉米赤霉烯酮的毒性

国内外大量研究证明，ZEA具有类雌激素作用，除会对动物的生殖机能造成影响外，还会产生细胞毒性和遗传毒性，损伤肝肾并降低免疫机能。ZEA中毒后会出现精神萎顿、外生殖器肿胀、黏膜发绀、肝肿胀变硬、淋巴结水肿和胃肠黏膜充血等特征。

肝毒性和肾毒性

给小鼠腹腔注射单剂量ZEA来研究其对小鼠肝和肾的毒性作用，发现连续注射50mg/kg ZEA 3天后，小鼠肝细胞出现局灶性脂肪变性，肝弥漫性坏死，近曲小管上皮细胞出现肿胀、颗粒变性，肾髓质、肾小管淤血和萎缩；单次注射100mg/kg ZEA后，发现小鼠血液中白蛋白含量降低，天冬氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶（ALP）水平升高，尿酸和尿素水平升高。分别按每千克体质量10和100μg给家兔口服ZEA，在第7和14天分别测定血液中几种酶的水平，结果表明低ZEA组和高ZEA组家兔血浆中ALP浓度均上升，高ZEA组家兔血浆中丙氨酸氨基转移酶和γ－谷氨酞胺转移酶水平升高。综上可得，ZEA具有肝毒性和肾毒性，能引发肝和肾组织病变，造成功能损伤。

生殖毒性

睾酮具有促进雄性动物精子发生、成熟和性功能发育的作用。然而，ZEA及其代谢产物α－玉米赤霉烯醇（α－ZOL）可以通过破坏睾丸间质细胞睾酮的生物合成来干扰雄性动物精子的发生过程，进而对雄性动物的生殖机能及发育产生不利影响。用含有9mg/kg ZEA的日粮饲喂公猪后，发现其精液总量、黏稠度和精子存活率下降。ZEA对母猪繁殖性能的影响主要是因为ZEA具有雌激素作用。给断奶雌性仔猪饲喂含1.3mg/kg ZEA的日粮后发现，仔猪阴户红肿明显，并且发现其卵巢组织发生病变。按每千克体质量0.2和0.4mg ZEA连续给母猪饲喂7天，结果发现母猪子宫壁肌细胞坏死和输卵管细胞增生，卵泡闭锁，颗粒细胞凋亡增加。给初情母猪在妊娠期饲喂含0、3、6和9mg/kg的ZEA日粮，发现其假孕的情况增加，繁殖率降低；6和9mg/kg ZEA处理组的窝产仔数减少。以胶囊口服形式给予雌性仔猪剂量为0、3.5和7.5mg/kg的ZEA，服用1周后的仔猪均出现生殖道肿大和外阴阴道炎的症状。

免疫毒性

ZEA及其衍生物会对猪中白介素－8和中性粒细胞等免疫参数产生影响，能够降低血清中免疫球蛋白A、免疫球蛋白M和免疫球蛋白G（IgG）的水平。浓度为30μg/mL的ZEA能够通过刺激植物凝集素和有丝分裂原发挥作用来抑制T和B淋巴细胞的增殖。用含1.0mg/kg ZEA的日粮饲喂断奶仔猪，发现仔猪血清中IgG、血红蛋白含量和猪瘟抗体滴度降低；当日粮中ZEA的含量为2.0mg/kg时，仔猪的脾组织结构发生改变，脾器官指数显著降低。

细胞毒性和遗传毒性

ZEA可导致DNA断裂，造成DNA结构损伤；引起DNA复制受阻，抑制蛋白质的合成并干扰细胞分裂周期，从而抑制细胞增殖。细胞悬液中ZEA浓度在1～15μg/mL范围内可能会对细胞DNA造成损伤。ZEA能与雌激素受体结合，在体内可以引起氧化应激，造成细胞核区染色体损伤，抑制细胞内DNA和蛋白质的合成。给32日龄雌性仔猪饲喂含9mg/kg ZEA的日粮后，发现仔猪出现卵母细胞发育不成熟和染色体异常的情况。体外试验证明，浓度为1mg/L的ZEA能显著降低猪精子的穿透力和卵母细胞的成熟速率。还有研究发现，ZEA使乳腺癌细胞MCF－7促进细胞增殖的上调基因数目多于促进细胞凋亡的下调基因数目，表明ZEA能够促进肿瘤细胞的增殖。