乙酰半胱氨酸杂质H的制备和应用

背景及概述^[1]

乙酰半胱氨酸杂质为黏液溶解剂，具有较强的黏痰溶解作用。其分子所含巯基(-SH)能使痰中糖蛋白多肽链中的二硫键(-S-S-)断裂，降低痰的黏滞性，并使之液化。本品还能使脓性痰中的DNA纤维断裂，故不仅能溶解白色黏痰而且也能溶解脓性痰。临床适用于大量黏痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液黏稠，咯痰困难、痰阻气管等。本品尚可用于对乙酰氨基酚中毒以及环磷酰胺引起的出血性膀胱炎的治疗。乙酰半胱氨酸杂质H为乙酰半胱氨酸合成过程中产生的杂质，对其制剂质量标准有重要影响，因此控制其含量尤为重要。

制备^[2]

乙酰半胱氨酸杂质H制备如下：

将N-乙酰基-L-半胱氨酸（4.7g，28.8mmol）溶于乙醇（140mL）中，将反应混合物脱气并用N2冲洗，然后冷却至0℃。然后逐滴加入SOCI2（2.4mL），然后使反应升温至室温并在此搅拌4小时。真空除去溶剂，得到黄色油，然后将其用水和EtOAc稀释。分离各层，水相用EtOAc萃取（3×）。合并的有机萃取物经MgSO4干燥并蒸发至干，然后通过快速柱色谱法（BiotageIsoleraFour，100gKPSil柱，EtOAc）纯化，得到所需产物，为浅黄色油，将其结晶以得到白色固体乙酰半胱氨酸杂质H2.59g。

主要参考资料

[1] 袖珍新特药手册

[2] WO2015181551 - GOLD (I)-PHOSPHINE COMPOUNDS AS ANTI-BACTERIAL AGENTS