盐酸达巴万星母核的制备

背景及概述^[1-2]

达巴万星(Dalbavancin)是新一代糖肽类抗生素，和万古霉素、雷莫拉宁属于同一类。这一类抗生素用于治疗那些最难对付的细菌感染，如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌（MRSA）和甲氧西林耐药性表皮葡萄球菌（MRSE）。体外实验显示，达巴万星除了对临床常见的革兰氏阳性菌杀菌活性增强外，其半衰期更长，组织穿透性更好，这样患者给药具有更大的灵活性。

至今所进行的临床前和临床研究显示，达巴万星是对MRSA和MRSE活性最强的抗生素之一，并且没有引起显著的剂量限制性不良反应。盐酸达巴万星母核是由野野村放线菌(Nonomuraeasp.)ATCC39727产生的天然糖肽类抗生素，主要由PA、PB、A、B0和B1组成。目前，盐酸达巴万星母核相关研究和生产刚刚起步，同时由于微生物发酵产物成分复杂，目标产物浓度较低，在加上结构复杂，稳定性差等特点，因此，制备难度较大，成为达巴万星制备工艺的关键所在。

制备^[1]

盐酸达巴万星母核制备如下：在500L种子罐中配制300L种子培养基，120℃灭菌30min后冷却至28℃，按种子培养基体积比0.5%的接种量接入48h种龄的产盐酸达巴万星母核的菌种种子接种到种子培养基中，然后28℃培养72h。在5000L发酵罐中配制3500L发酵培养基，120℃灭菌30min后冷却至26℃，按发酵培养基体积比8%的接种量接入上述种子培养基中营养体接种物，发酵过程中控制温度在24~28℃，控制压力在0.04~0.06Mpa，控制通气在0.5~1.5VVM，控制转速在100~250rpm，溶氧电极在线监测，以确保溶氧在30%以上（假设发酵罐初始溶氧为100%）。发酵30h，PMV达到24%，开始于每升发酵液中以0.05ml/h的流速往发酵罐中流加50%的10-甲基十一烷酸的油酸甲酯溶液，持续发酵，120h后当发酵单位不再增长时停止发酵，发酵液调pH至11.5，50℃水浴1h，过滤，HPLC检测发酵单位为1.46g/L。

主要参考资料

[1] CN201510221758.2一种生产达巴万星前体A40926的方法

[2] CN201610319203.6一种糖肽类抗生素达巴万星中间体A40926的纯化制备方法