阿戈美拉汀中间体3的制备

发布日期:2020/4/17 9:25:43

概述^[1]

阿戈美拉汀中间体3，可用于合成阿戈美拉汀，阿戈美拉汀由Servier公司开发研制，2009年在欧洲首先上市。阿戈美拉汀为首个褪黑素受体激动剂，具有良好的抗抑郁效果。其起效较快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性高。

制备^[1]

阿戈美拉汀中间体3即下图中的化合物5。合成方法如下：

步骤一、甲氧基苊醌（3）的制备

在反应器中，加2‑萘甲醚6.33g（0.04mol）、干燥的二氯乙烷200ml，降温到‑10℃，滴加草酰氯250ml，然后‑10℃下分批加入无水三氯化铝10.67（0.08mol），加完后于此于‑10‑0℃保温搅拌8.5小时，然后自然升温到环境温度搅拌过夜，将反应液搅拌下倾入到冷的盐酸水溶液中，分出有机相，水相用二氯乙烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，剩余物经二氧六环重结晶，得到7.47g，收率88%。

步骤二、（7‑甲氧基‑1‑萘基）氧代乙酸（4）的制备

在反应器中，加100g的3‑甲氧基苊醌，1000ml的二甲基亚砜，搅拌10分钟，然后加18‑冠‑6‑醚4g和230g的氨基钠，于环境温度下搅拌反应30分钟，然后加水2000ml，再加2N的盐酸溶液3000ml，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，用水洗涤后经无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到黄色固体纯度94%，收率88%，m.p.99℃。

步骤三、（7‑甲氧基‑1‑萘基）乙酸（5、阿戈美拉汀中间体3）的制备

在反应器中，投入一缩二乙二醇240ml、130.4g的2‑（7‑甲氧基‑1‑萘基）氧代乙酸、水合肼72g，环境温度下搅拌1小时，加氢氧化钾130g后然后缓慢升温，当升温至138～140℃时回流3小时，蒸馏出水分后，温度升高至180℃，保温回流0.5小时，HPLC检测反应完全。降温至120～130℃，倒入2.4L冷水中，300ml水洗出瓶内物料，合并，用24g硅藻土过滤，300ml水淋洗，澄清母液用600ml盐酸（工业盐酸：水=1:1）调pH=1，析出白色沉淀，降温至10～15℃，抽滤，水300ml×2淋洗。50℃烘14小时，得到白色粉末189.6g，收率95%。