阿糖尿苷的制备

概述^[1][2]

阿糖尿苷是一种医药中间体，用于合成阿糖胞苷。阿糖胞苷是一种抗病毒药物，也用于抗肿瘤，特别是白血病。

制备^[1]

步骤一、2′，3′，5′-三-O-乙酰核糖尿嘧啶(2)的合成

在100mL三颈圆底烧瓶中，加1.0g(3.14mmol)四乙酰核糖和15mL1，2-二氯乙烷，冰浴冷却至0℃，加入0.70g(2.69mmol)SnCl4与10mL1，2-二氯乙烷的悬浊液，迅速加入2，4-二甲硅烷基尿嘧啶1.0g(3.91mmol)，得浅黄色溶液，室温反应30h。加1，2-二氯乙烷稀释，饱和碳酸氢钠溶液水解，所得凝乳状溶液通过铺有一层Al2O3的砂芯漏斗，抽滤，分出有机层，干燥、抽滤、浓缩，得糖浆状物0.90g，收率69%。

步骤二、尿嘧啶核苷(3)的合成

将0.1g(4.35mmol)金属钠加入50mL无水甲醇中，冷却至室温，加入0.90g(2.43mmol)化合物2，室温反应8h。用732#强酸性阳离子交换树脂(H+)调节pH至5，过滤，滤液浓缩，乙醇重结晶得固体0.41g，收率70%，mp165℃～167℃。

步骤三、2，2′-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖)尿嘧啶(4)的合成

在25mL单颈圆底烧瓶中，加入4mL干燥的DMF、1.98g(8.11mmol)尿嘧啶核苷(3)，浴温80℃溶解后，加入2.16g(0.01mmol)碳酸二苯酯、20mg(0.24mmol)碳酸氢钠，升至浴温150℃，反应30min，趁热倒入40mL无水乙醚中，冷却后褐色油状物质慢慢固化，倾出乙醚，重复二次，甲醇重结晶得产物1.25g，收率71.0%，mp248～250℃(文献[9]:mp244～246℃)。

步骤四、1-(β-D-阿拉伯呋喃糖)尿嘧啶(5)的合成

向250mL单颈圆底烧瓶中，加入1.25g(5.53mmol)2，2′-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖)尿嘧啶(4)、104mL体积分数为50%的乙酸，待固体完全溶解后，加入1mol·L-1氢氧化钠水溶液7.3mL，静置过夜，TLC检测反应完全。用732#强酸性阳离子交换树脂(H+)调节pH至5，树脂用乙醇洗涤，合并滤液，浓缩后重结晶得晶体1.0g，收率74.1%，mp220～223℃(文献:mp220～222℃)。

应用^[2]

CN03153692报道了一种制备阿糖胞苷的方法，包括将阿糖尿苷与乙酐或乙酰氯或乙酰溴在吡啶中反应得到阿糖尿苷乙酯，将阿糖尿苷乙酯与三氮唑化台物在三氯氧磷和隋性有机溶剂作用下反应得到三氮唑尿苷，将三氮唑尿苷进行氨解得到阿糖胞苷的步骤。本发明的方法克服现有技术的不足，选用的溶剂价廉量少，工业化制备收率高，可有效控制生产成本，并且选用强酸性阳离子交换树脂分离纯化阿糖胞苷粗品，得到的阿糖胞苷产品符合欧美药典的要求。

步骤一、将阿糖尿苷与乙酐在吡啶中反应，得到阿糖尿苷乙酯；

步骤二、将阿糖尿苷乙酯与三氮唑化合物在三氯氧磷、三乙胺和惰性有机溶剂氯仿 作用下反应，得到三氮唑尿苷；

步骤三、将三氮唑尿苷用甲醇氨进行氨解得到阿糖胞苷

主要参考资料

[1]李庶心，余志兵，赵砚瑾，陈兴娟，王志清.(E)-5-(2-溴乙烯基)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖尿嘧啶的合成[J].中国药物化学杂志，2007(01):37-40.

[2] CN03153692.1一种阿糖胞苷的制备方法