头孢磺啶钠的应用

概述^[1]

头孢磺啶钠的化学名为(6R，7R)-3-[(4-氨基甲酰基吡啶-1-鎓-1-基)甲基]-8-氧代-7-[[(2R)-2-苯基-2-磺酸基乙酰]氨基]-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠。头孢磺啶钠由日本Takeda公司开发，是一个窄谱、半合成的第三代头孢类抗生素。临床专用于绿脓杆菌感染，其抗菌作用与庆大霉素、双去氧卡那霉素等氨基糖甙类抗生素几乎相同，且和它们无交叉耐药性；较羧苄青霉素强16-32倍，较磺苄青霉素约强10倍。

1980年最早在瑞士上市，之后在世界多个国家(包括英国、法国、德国等)上市，得到广泛的临床应用。作为对绿脓杆菌有一定专属性的抗生素，其临床疗效确切，耐受性较好，副作用小，对肾脏基本无毒，单独使用或者和其它药物联合使用在抗感染的临床治疗上占有很重要的地位。

目前国内外有关头孢磺啶的工艺文献报道比较少。最早见于1974年，日本武田公司在J.Med.Chem.1974，(12)，1312-1315中的论述，其以D(-)-α-磺苯乙酰氯为起始物，与7-ACA缩合后在异烟酰胺和过量KSCN存在下反应即得目标产物。但是此目标产物的纯化是通过柱层析后再结晶的方法得到，因柱层析在工业生产上成本过高，可行性很小；而结晶法虽然成本低廉，质量相对较好，但是在结晶过程中使用大量的有机溶剂，从而形成了环境污染威胁，并且或多或少的残留有机溶媒直接影响到产品的质量。

应用^[3]

头孢磺啶呐是头孢菌素类抗生素，适用于对本品敏感的绿脓菌引起的败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张感染、肾孟肾炎、膀胱炎、前列腺炎、腹膜炎、创伤和烧伤的继发性感染，而且耐酸，化学性质稳定，副作用较少，随着抗生素的广泛应用，临床耐药菌株日益增多，造成了细菌对抗生素的耐药性越来越强，单一品种药物的治疗临床效果下降。

制备^[2]

一、从二甲基甲酰胺中重结晶头孢磺啶游离酸

如下提供了用于从二甲基甲酰胺(DMF)中重结晶头孢磺啶游离酸的方法：

1.称取10.0g头孢磺啶游离酸粉末到500mL烧瓶中。将头孢磺啶游离酸粉末保存在冰箱中，在使用前使其温热至室温。

2.在室温下在剧烈搅拌下，往烧瓶中加入25mL的DMF以提供澄清的溶液。

3.停止搅伴，将溶液冷却，在4℃下存放过夜以提供头孢磺啶游离酸结晶。通过真空过滤来收集头孢磺啶游离酸的结晶。使用水(2×30mL)、乙醇(2×30mL)和乙醚(30mL)洗涤结晶。

4.然后在更高的真空下在P2O5上干燥结晶。

5.使用HPLC测定最终产物的纯度。

6.产率为80-85％。

二、通过下列方法从头孢磺啶制备了头孢磺啶钠：

1.称取30.0g(56.1mmol)的头孢磺啶游离酸粉末到500mL烧瓶中。将头孢磺啶游离酸粉末保存在冰箱中，在使用前使其温热至室温。

2.在室温下在剧烈搅拌下，往烧瓶中加入175mL的乙醇，以提供悬浮液。

3.在搅拌下，往悬浮液中加入120mL去离子水(DI水)，以提供澄清溶液。

4.称取5.064g(61.36mmol)的无水醋酸钠到250mL的烧瓶中，然后往烧瓶中加入180mL水以提供澄清溶液。将溶液冷却到0-5℃。

5.使用加料漏斗，并且采用剧烈搅拌，同时监测pH，缓慢地将醋酸钠溶液滴加到头孢磺啶溶液中(快速加入会导致形成不想要的共沉淀物)。

6.继续加入醋酸钠，一直到最终的pH大约在4.0-4.25之间。达到4.2的pH，需要大约165mL的醋酸钠(过高的pH值指示形成了二钠盐，而过低的pH值指示依然存在酸的形式)。

7.将中和过的头孢磺啶溶液通过布氏过滤漏斗过滤。

8.使用加料漏斗，并且在剧烈搅拌下(250rpm)，用另外的漏斗往澄清的、过滤后的、中和后的头孢磺啶溶液中加入450mL的乙醇。当乙醇的加入几乎完成时开始结晶(加入乙醇时太快和/或使溶液冷却可能会形成不想要的共沉淀物)。

9.将反应混合物静置约4个小时以允许结晶完全。

10.通过真空过滤来收集头孢磺啶单钠盐，并且用乙醇(2×30mL)和乙醚(30mL)洗涤滤饼。

11.将过滤后的物质在高真空下在P2O5上干燥直到含水量在3-3.6％的范围内。在干燥时，周期性地将物质研碎。高度的颗粒化纹理或块状化提示物质中可能包埋有水份。正如在这里所讨论的，较高的水含量会损害最终产物的稳定性。

12.使用HPLC测定最终产物的纯度。典型地，通过上述鉴定的方法制得的头孢磺啶钠的纯度在98％以上。

13.通过将母液置于4℃下过夜可以从母液中获得第二批结晶。

14.通过显微镜确认晶形。所得到的晶体为针状晶体。

15.产率为80-85％。应当保护终产物避免暴露在光、热和潮湿的环境下。将终产物储存在-20℃。

主要参考资料

[1] 代丽萍, 谢娜, & 张丹. . Sephadex g-10凝胶色谱条件分析头孢磺啶钠的高分子杂质. 中国抗生素杂志(12), 64-66.

[2] 刘庆, 游莉, & 刘家健. . 窄谱抗生素头孢磺啶钠的研究进展. 国外医药(抗生素分册)(1), 30-35.

[3] 薛哲,李少华,黄惠明,张继红. . 头孢磺啶钠的研究进展. 实用临床医学(11), 137-138.