头孢磺啶钠的制备和纯化方法

背景及概述^[2]

头孢磺啶钠的化学名为(6R，7R)‑3‑[(4‑氨基甲酰基吡啶‑1‑鎓‑1‑基)甲基]‑8‑氧代‑7‑[[(2R)‑2‑苯基‑2‑磺酸基乙酰]氨基]‑5‑硫‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑甲酸钠，分子式为C22H19N4NaO8S。头孢磺啶钠由日本武田公司开发，是一个窄谱、半合成的第三代头孢类抗生素。临床专用于绿脓杆菌感染，其抗菌作用与庆大霉素、双去氧卡那霉素等氨基糖甙类抗生素几乎相同，且和它们无交叉耐药性；较羧苄青霉素强16‑32倍，较磺苄青霉素约强10倍。1980年最早在瑞士上市，之后在世界多个国家(包括英国、法国、德国等)上市，得到广泛的临床应用。作为对绿脓杆菌有一定专属性的抗生素，其临床疗效确切，耐受性较好，副作用小，对肾脏基本无毒，单独使用或者与其它药物联合使用在抗感染的临床治疗上占有很重要的地位。

制备^[1]

从二甲基甲酰胺中重结晶头孢磺啶游离酸

1.称取10.0g头孢磺啶游离酸粉末到500mL烧瓶中。将头孢磺啶游离酸粉末保存在冰箱中，在使用前使其温热至室温。

2.在室温下在剧烈搅拌下，往烧瓶中加入25mL的DMF以提供澄清的溶液。

3.停止搅伴，将溶液冷却，在4℃下存放过夜以提供头孢磺啶游离酸结晶。通过真空过滤来收集头孢磺啶游离酸的结晶。使用水(2×30mL)、乙醇(2×30mL)和乙醚(30mL)洗涤结晶。

4.然后在更高的真空下在P2O5上干燥结晶。

5.使用HPLC测定最终产物的纯度。

6.产率为80-85％。

头孢磺啶酸向单钠盐的转化

1.称取30.0g(56.1mmol)的头孢磺啶游离酸粉末到500mL烧瓶中。将头孢磺啶游离酸粉末保存在冰箱中，在使用前使其温热至室温。

2.在室温下在剧烈搅拌下，往烧瓶中加入175mL的乙醇，以提供悬浮液。

3.在搅拌下，往悬浮液中加入120mL去离子水(DI水)，以提供澄清溶液。

4.称取5.064g(61.36mmol)的无水醋酸钠到250mL的烧瓶中，然后往烧瓶中加入180mL水以提供澄清溶液。将溶液冷却到0-5℃。

5.使用加料漏斗，并且采用剧烈搅拌，同时监测pH，缓慢地将醋酸钠溶液滴加到头孢磺啶溶液中(快速加入会导致形成不想要的共沉淀物)。

6.继续加入醋酸钠，一直到最终的pH大约在4.0-4.25之间。达到4.2的pH，需要大约165mL的醋酸钠(过高的pH值指示形成了二钠盐，而过低的pH值指示依然存在酸的形式)。

7.将中和过的头孢磺啶溶液通过布氏过滤漏斗过滤。

8.使用加料漏斗，并且在剧烈搅拌下(250rpm)，用另外的漏斗往澄清的、过滤后的、中和后的头孢磺啶溶液中加入450mL的乙醇。当乙醇的加入几乎完成时开始结晶(加入乙醇时太快和/或使溶液冷却可能会形成不想要的共沉淀物)。

9.将反应混合物静置约4个小时以允许结晶完全。

10.通过真空过滤来收集头孢磺啶单钠盐，并且用乙醇(2×30mL)和乙醚(30mL)洗涤滤饼。

11.将过滤后的物质在高真空下在P2O5上干燥直到含水量在3-3.6％的范围内。在干燥时，周期性地将物质研碎。高度的颗粒化纹理或块状化提示物质中可能包埋有水份。正如在这里所讨论的，较高的水含量会损害最终产物的稳定性。

12.使用HPLC测定最终产物的纯度。典型地，通过上述鉴定的方法制得的头孢磺啶钠的纯度在98％以上。

13.通过将母液置于4℃下过夜可以从母液中获得第二批结晶。

14.通过显微镜确认晶形。所得到的晶体为针状晶体。

15.产率为80-85％。应当保护终产物避免暴露在光、热和潮湿的环境下。将终产物储存在-20℃。

纯化方法^[2]

将碳酸氢钠15.8g溶于800ml水中，于0～5℃下，加入头孢磺啶酸100g，溶液pH4.2～4.8，搅拌溶解，加入活性炭2.0g，脱色0.5h，过滤。控制温度0～5℃，加入乙醇2500ml及少量晶种，养晶1h。再在2小时内滴加乙醇4000ml，养晶1h，过滤，滤饼于35℃真空干燥3h，得头孢磺啶钠99.5g，收率95.4％，HPLC含量99.7％，有关物质0.36％。(HPLC法测定含量的条件：色谱柱：葡聚糖凝胶SephadexG‑10柱，柱温：25℃，流动相：0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.0)，流速：0.5ml/min，检测波长：254nm，进样体积：20μl)

参考文献

[1][中国发明]CN200910141998.6制备头孢磺啶钠的方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201010295942.9一种溶媒结晶法纯化头孢磺啶钠的工艺