2-乙基丁基-L-丙氨酸酯盐酸盐的应用

背景及概述^[1]

2-乙基丁基-L-丙氨酸酯盐酸盐是一种医药中间体，可用于合成抗病毒药物瑞德西韦。Remdesivir（瑞德西韦）是吉利德科学公司的在研药品。

制备^[1]

由L-Boc-丙氨酸与2-乙基丁醇在EDCI，DMAP的作用下缩合得到2-乙基丁基-L-Boc-丙氨酸酯，然后用氯化氢脱去Boc保护剂即得到2-乙基丁基-L-丙氨酸酯盐酸盐

应用^[2]

2-乙基丁基-L-丙氨酸酯盐酸盐用于合成瑞德西韦的路线如下所示。2-乙基丁基-L-丙氨酸酯盐酸盐即中间体8。2-乙基丁基-L-丙氨酸酯盐酸盐通过两步合成得到关键手性中间体6。化合物5与单一构型的6进行反应，再进行脱保护反应顺利得到手性的最终化合物瑞德西韦。用2-乙基丁基-L-丙氨酸酯盐酸盐合成中间体8的具体操作如下：

将2-乙基丁基-L-丙氨酸酯盐酸盐（8，26.0 g，124 mmol，1.10当量）悬浮在二氯甲烷（200 mL）中，并将所得混合物冷却至–78℃。 然后加入磷酸二氯苯基酯（18.5 mL，124 mmol，1.10当量），然后缓慢加入加入三乙胺（17.2 mL，124 mmol，1.10当量）。 将所得混合物升温至室温并搅拌3小时。 然后将混合物冷却至0°C，加入加入4-硝基苯酚（15.5 g，112 mmol，1当量），然后缓慢加入三乙胺（17.2 mL，124 mmol，1.10当量）。 将所得混合物温热至室温搅拌3小时。 然后将反应混合物在减压下浓缩。压力下，粗残余物进行硅胶色谱纯化，用0­30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到9（33 g，66％），为无色半固体。

将（2S）-2-乙基丁基2-（（（（4-硝基苯氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸酯（9，10.5 g，23.3mmol）在二异丙基醚（42mL）中悬浮并轻轻搅拌。 22小时后，通过真空过滤收集白色固体，干燥，得到产物6（4.10g，39％），为固体。单一非对映异构体。

主要参考资料

[1] From European Journal of Medicinal Chemistry, 44(9), 3765-3770; 2009

[2]Warren,T.,Jordan,R.,Lo,M.etal.TherapeuticefficacyofthesmallmoleculeGS-5734againstEbolavirusinrhesusmonkeys.Nature531,381–385(2016).https://doi.org/10.1038/nature17180