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瑞德西韦母核的用途和制备

发布日期:2020/3/20 19:23:52

背景及概述[1]

瑞德西韦(remdesivir,GS-5734)是由美国吉利德科学公司(GileadScience)研制的一种新型核苷类似物抗病毒药,是一种RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂,可以通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒作用。瑞德西韦目前在全球并未上市,Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的适应证为抗埃博拉病毒(丝状病毒),Ⅲ期试验尚未开始。针对埃博拉病毒的研究表明,瑞德西韦具有很强的抗丝状病毒效果。相关细胞和动物实验还发现,瑞德西韦对于呼吸道合胞病毒 (respiratorysyncytialvirus,RSV)、冠状病毒、尼帕病毒[5](Nipahvirus)均有抑制效果。经体外细胞实验和动物模型实验证实瑞德西韦对非典型性肺炎冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)均具有抗病毒作用,它们同属于冠状病毒,SARS与2019-nCoV同源性>85%。鉴于此,美国率先尝试将瑞德西韦用于治疗新型冠状病毒的感染,取得显著疗效。通过快速审评机制,瑞德西韦治疗新型冠状病毒的临床试验已于2020年2月6日在武汉金银潭医院启动,以确定使用瑞德西韦治疗2019-nCoV感染者的安全性和有效性。瑞德西韦母核为瑞德西韦合成过程的中间体。

制备[2]

瑞德西韦母核制备如下:

瑞德西韦母核制备

1)(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-醇的制备,具体如下所述:

向反应瓶中加入3.4g7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-4-胺、4.5mL三甲基氯硅烷(TMSCl)和70mL四氢呋喃(THF),室温搅拌2小时。然后将反应液冷却至-78℃,滴加55mL,1.0M正丁基锂己烷溶液(n-BuLi),滴加完毕搅拌30分钟,然后滴加含5.4g(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟二氢呋喃-2(3H)-酮的70mLTHF溶液。滴加完毕搅拌反应30分钟,然后加入42mL乙酸淬灭反应。将反应液浓缩,加入500mL乙酸乙酯稀释并用250mL饱和NaCl溶液洗涤。有机层经无水MgSO4干燥,过滤并减压浓缩。所得粘稠液体用硅胶柱层析色谱分离,得到2.6g白色固体产品。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.87(s,1H),7.82(s,1H),7.65(s,1H),7.26(m,10H),6.94(m,1H),6.72(m,1H),6.09(m,1H),5.33(m,1H),4.66(m,6H),4.72(m,2H).

2)(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-甲腈的制备,具体如下所述:

向反应瓶中加入2g(3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-醇、100mL二氯甲烷、3.4mL三甲基腈硅烷(TMSCN)、2.79g三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)。将该溶液在-20℃下搅拌4小时。反应完毕向反应液中加入50mL饱和NaHCO3溶液,加入300mL乙酸乙酯和100mL水。将有机层分离并用100mL饱和NaCl溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤并减压浓缩。所得粘稠液体用硅胶柱层析色谱分离,得到0.82g白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.95(s,1H),7.31(m,10H),7.01(d,1H),6.93(d,1H),6.88(d,1H),6.71(d,1H),5.86(d,1H),5.56(d,1H),4.72(m,7H),3.87(m,2H),3.71(m,2H).MSm/z474[M+H]。

3)(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈的制备如下所述:

向反应瓶中加入1.1g(2R,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟四氢呋喃-2-甲腈和120mL二氯甲烷,搅拌冷却至0℃。将77mL1.0MBBr3的二氯甲烷溶液加入到反应液中,搅拌2小时。然后将反应液冷却至-78℃,加入34mL三乙胺,然后加入200mL甲醇,升温至室温。反应液减压浓缩,加入200mL饱和碳酸氢钠溶液和200mL二氯甲烷,萃取分液,有机相减压浓缩。将浓缩液用硅胶柱层析色谱分离,得到0.34g白色固体,即中间体2瑞德西韦母核。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.27(d,1H),7.16(d,1H),5.41(d,1H),4.20(m,2H),3.98(d,1H),3.76(d,1H).MSm/z294[M+H]。

主要参考资料

[1] 抗新型冠状病毒潜力药物——瑞德西韦

[2] CN201910854848.3 吡咯并三嗪类化合物、组合物及其应用

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