抗艾滋病药物-埃替拉韦

背景及概述^[1]

HIV整合酶抑制剂是继核苷类/非核苷类抗反转录酶抑制剂，蛋白酶抑制剂之后发现的第三类抗HIV药物。个整合酶抑制剂是默克公司开发的雷特格韦，于2007年被FDA批准用于HIV/AIDS感染。吉利德科技公司开发的埃替拉韦是继雷特格韦之后FDA于2012年批准的第二个整合酶抑制剂，也是首个抗HIV的喹诺酮类整合酶抑制剂。这两种药物的病毒学效果相似，但埃替拉韦每日只需口服一次，比雷特格韦（每日2次）的依从性更好。对其它抗艾滋病药物出现耐药的病毒也能进行抑制，具有良好的依从性和耐受性。由于埃替拉韦耐药独特，药物选择的耐药突变使得病毒复制的适应性严重受损，同时发生其他突变的能力大幅减弱。有学者提出DTG中断－复用假说，如果这一理论正确，埃替拉韦或能作为HIV功能性治愈策略的一部分。为了限度地抑制病毒的复制，减少单一用药产生的抗药性，目前艾滋病治疗使用鸡尾酒疗法，采用复合制剂，通过多靶标抑制HIV的繁殖。2014年含埃替拉韦的复方制剂上市。

制备^[2]

1）(S)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基)-2-(5-溴-2,4-二甲氧基苯甲酰基)-丙烯酸 甲酯(IIIa，X＝Br)

将(S)-(+)-缬氨醇(5g，48.5mmol)在甲醇(20ml)中的溶液添加到2-(5-溴-2,4-二 甲氧基苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸酯(VIaa；16.4g，44mmol)在甲醇(120ml)中的悬浮 液中并且在室温将混合物搅拌1小时。将混合物蒸发到它的体积的1/3并且将在冷却之后分 离的晶体抽吸，用己烷(25ml)和水(2×25ml)洗涤。在干燥之后，获得具有141℃-145℃的熔 点的18.2g物质(96％)，所述物质具有98.5％的HPLC纯度。

2）6-溴-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸 (IIa)

将双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(44g，216mmol)添加到IIIa(40g，93mmol)在乙腈 (80ml)中的悬浮液中；在25℃将悬浮液搅拌30分钟，然后在70℃-75℃搅拌3.5小时。在添加水(40g)之后，将反应混合物在70℃再保持2小时，然后在25℃搅拌18小时。 添加于水(50ml)中的氢氧化钾(8g，143mmol)并且在25℃将反应混合物搅拌3小时。添加乙 酸(12g)并且在50℃将所得的悬浮液搅拌0.5小时；在3小时内将悬浮液冷却到25℃，抽吸并 且洗涤，得到黄色结晶物质(34.4g；96％，HPLC 99.6％)。熔点：255℃-257℃。1H NMR (250MHz,DMSO)δ(ppm):15.12(s,1H),8.92(s,1H),8.49(s,1H),7.55(s,1H),5.22(t,1H), 4.02(m,1H),3.81(s,3H),3.78(m,2H),1.16(d,3H),0.74(d,3H)。

3）(S)-6-(3-氯-2-氟苯甲基)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-7-甲氧基-4-氧代-1,4- 二氢喹啉-3-甲酸——埃替拉韦(I)

将双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(1.95g)添加到6-溴-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)- 7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(IIa，1.3g，3.38mmol)在四氢呋喃(13ml)中的悬 浮液中并且在25℃将混合物搅拌10分钟。添加PdCl2(PPh3)2(39mg)作为催化剂，并且在60℃ 在1小时期间添加10ml的3-氯-2-氟苯甲基溴化锌在四氢呋喃中的溶液(0.5M)；在60℃将混 合物再加热1.5小时。在冷却到25℃之后，将10ml的水、0.5g的5％HCl添加到该溶液中，将混合物再搅拌 30分钟，添加饱和氯化铵并且使用乙酸乙酯萃取产物。在蒸发并且从甲醇中结晶之后，获得 1.31g(86％)的埃替拉韦。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ(ppm):15.68(s,1H),8.76(s,1H),8.14(s,1H),7.21(s,1H),6.95-7.04(m,3H),4.47(m,1H),4.14(d,2H),3.99(s 3H),2.39(m, 1H),1.19(d,3H),0.78(d,3H)，熔点：193℃-202℃(分解)并且HPLC纯度是96.3％。

主要参考资料

[1] 埃替拉韦合成工艺研究

[2] CN201480038026.3 用于制备埃替拉韦的新方法