延胡索甲素的制备与分离

背景及概述^[1][2]

延胡索甲素又名紫堇碱白色六，为角形小片状结晶或粉末。在空气中易变黄。延胡索甲素为季胺类生物碱，是罂粟科紫堇属植物延胡索(Corydalis yanhusuo W.T.Wang)块茎中的主要有效成分之一。现代药理学表明延胡索甲素不仅有镇痛、兴奋子宫、抗心律失常等作用，延胡索甲素具有抗吗啡样作用，还可用于制备为戒毒药物。延胡索甲素在无毒性范围内能够有效地抑制呼吸道病毒的复制，可进一步开发为治疗或预防病毒性呼吸道疾病的药物，具有广泛的应用前景。

制备^[2]

制备例1：注射用延胡索甲素冻干粉针的制备

称取延胡索甲素1.00g，加入20ml乙醇使苷元完全融解，再加入40ml甘油混合均匀。将0.20g盐酸丁卡因、0.02g的EDTA-2Na加入到40ml注射用水中，使辅料完全溶解。并将上述水溶液加入到药物溶液中，混合均匀。以0.01mol/L的氢氧化钠和稀盐酸调节pH值为5.5±1.0。加入0.1％的针用活性炭85度保温15分钟，G3垂熔玻璃漏斗过滤，0.22μm的微孔滤膜过滤。滤液分装于7ml西林瓶中，每支装量2ml。分装好的注射剂半压塞，于冻干机冻干。冻干后压塞，压铝盖制成冻干粉针剂，20mg/支。

制备例2：延胡索甲素片剂的制备

称取延胡索甲素10.00g，将其与60g淀粉混匀，加入15％淀粉浆适量，混合制成软材，14目筛制粒，70℃干燥，14目筛整粒后，加入0.5g硬脂酸镁和1g羧甲基淀粉钠，混匀，压制200片，100mg/片。

制备例3：延胡索甲素软胶囊剂的制备

 称取明胶100g，甘油30g和水130g。取明胶加入适量的水使其吸水膨胀。另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70~80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，熔融。保温1~2小时，静置，使泡沫上浮，刮去上浮的泡沫，以洗净白布过滤，加入0.0075mgr Fe2O3粉末，混匀，保温待用。配成的胶液粘度一般为2.8~3.2度。

称取延胡索甲素5g溶于90g聚乙二醇中，加热使其充分溶解，放至室温。

压制软胶囊：将已制好的明胶甘油和延胡索甲素聚乙二醇药液装入自动旋转轧囊机中，温度控制在40~50℃，压制出每囊含50mg延胡索甲素的软胶囊。

分离^[3]

延胡索干燥块茎 100 kg，用 60% 乙醇回流提取3 次，每次1. 5 h，溶剂用量为 8 倍。合并提取液，浓缩后，上处理好的中试级别的 D141大孔吸附树脂柱，8 倍柱体积的纯化水除去糖、氨基酸、无机盐等杂质( Molish 反应阴性，茚三酮反应阴性) ，用 8 倍柱体积的 90% 乙醇洗脱，浓缩，得总生物碱部位浸膏1. 4 kg。经硅胶柱干柱色谱( 色谱溶剂为乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇-氨水 3∶ 9∶2. 5∶0.5) 分离，结合可见光下色带和紫外光下荧光情况，将硅胶自上而下切成 15 段。用 95% 的乙醇洗脱吸附样品的硅胶，浓缩，得到 15 个流分。经反复硅胶柱色谱、Sephadex LH-20 柱色谱等多种色谱学方法，从中分离得到延胡索甲素(1.8g)。

相关研究^[4]

广东药学院江维宁观察并比较了延胡索甲素(corydaline,Cor)与左旋延胡索乙素(l-tetrahydropalmatine,l-THP)抗吗啡躯体依赖和精神依赖的作用。方法 SD大鼠随机分为对照组、模型组、Cor组、l-THP组。连续递增sc吗啡9 d后,纳洛酮促瘾,制备吗啡依赖大鼠催促戒断模型,促瘾前30 min ip Cor(40、80 mg/kg)或l-THP(5.0、10.0 mg/kg),观察大鼠戒断症状和体质量的降低;应用旷场实验,观察Cor(5、10 mg/kg)和l-THP(2.5、5.0 mg/kg)对吗啡诱导的大鼠自发活动的影响、对吗啡连续递增给药致大鼠行为敏化效应的影响,以及Cor(10、20、40 mg/kg)和l-THP(2.5、5.0、10.0 mg/kg)对大鼠自发活动的影响。结果 Cor(40、80 mg/kg)、l-THP(5.0 mg/kg)对吗啡催促戒断症状无显著改善作用,10 mg/kg l-THP显著改善大鼠戒断症状(P<0.05);Cor和l-THP对吗啡降低大鼠体质量效应有改善趋势,但差异不显著;Cor 40 mg/kg以下剂量、l-THP 10 mg/kg以下剂量对大鼠自发活动无显著影响;Cor(5、10 mg/kg)和l-THP(2.5、5.0 mg/kg)均可显著降低吗啡诱发的大鼠高活动性行为、行为敏化的形成(P<0.05、0.01)。结论：Cor和l-THP对吗啡所致的大鼠躯体依赖和精神依赖均有不同程度的调节作用,l-THP的起效剂量明显低于Cor。

主要参考资料

[1] 化学物质辞典

[2] [中国发明] CN201210481654.1 一种以延胡索甲素为有效成分的戒毒药物

[3] 吕子明,孙武兴,段绪红,杨志云,刘亚东,屠鹏飞.延胡索化学成分研究[J].中国中药杂志,2012,37(02):235-237.

[4] 江维宁,吴纯启,陈瑛,董延生,王晓菲,王全军,江涛.延胡索甲素与左旋延胡索乙素抗吗啡躯体依赖和精神依赖的作用研究[J].药物评价研究,2016,39(02):187-192.