ABT199中间体1的制备方法研究

背景及概述^[1]

ABT-199是国际癌症研究小组开发的一种新型抗癌药物，其有希望用于对抗癌症，比现有的可用于癌症治疗的药物副作用更小，疗效更快。ABT-199与普通癌症药物不同，是一新型药物，通过攻击一种被称作为BCL-2的重要蛋白起到治疗癌症的作用。ABT199中间体1为ABT199合成过程中的中间体。

制备^[1]

ABT199中间体1制备如下：

1）2-氯-4，4-二甲基环己烷甲醛(化合物(F))的合成

向500mLRB烧瓶中装入无水DMF(33.4g，0.456mol)和CH2Cl2(80mL)。将溶液冷却至<-5℃，并在<20℃(放热)历时20min缓慢地加入POCl3(64.7g，0.422mol)，用CH2Cl2(6mL)冲洗。将浅棕色溶液历时30min调至20℃，并在20℃混合1小时。将溶液冷却回到<5℃。加入3，3-二甲基环己酮(41.0g，90%，~0.292mol)，并在<20℃(轻微放热)用CH2Cl2(10mL)冲洗。将溶液加热至回流温度，并混合过夜(21小时)。向配有机械搅拌器的1000mL三颈RB烧瓶中装入130g13.6重量%的三水合醋酸钠水溶液、130g12%盐水和130mLCH2Cl2。将混合物搅拌并冷却至<5℃。将以上反应混合物(澄清和棕色)转移、缓慢地淬灭进它，同时维持内部温度<10℃。将反应容器用CH2Cl2(10mL)冲洗。将淬灭的反应混合物在<10℃搅拌15min，并使其升高至20℃。将混合物在20℃搅拌15min，并使其沉降30min(一些乳剂)。分离下层有机相。将上层水相用CH2Cl2(50mL)反萃取。将合并的有机相用12%盐水(150g)-20%K3PO4水溶液(40g)的混合物洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并用CH2Cl2(30ml)冲洗。将滤液在真空下浓缩至干燥，得到棕色油(57.0g，通过qNMR确定效能=90.9重量%，~100%)。

2）2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯甲醛(化合物(G))的合成

向250mL压力瓶中装入2-氯-4，4-二甲基环己-1-烯甲醛(10.00g)、四丁基溴化铵(18.67g)和乙腈(10mL)。将混合物在20℃搅拌5min。加入21.0重量%的K2CO3水溶液(76.0g)。将混合物在室温(rt)搅拌不少于5min，随后一次性加入4-氯苯基硼酸(9.53g)。将混合物抽真空，并用N2净化3次。在N2下一次性加入乙酸钯(66mg，0.5mol%)。将反应混合物抽真空，并用N2净化3次(橙色混合物)。将瓶子用N2回填，并在油浴(浴温度~35℃)中加热至~35℃。将混合物在30℃搅拌过夜(15小时)。将反应混合物冷却至室温，并从上层有机相取IP样品确定反应结束，通常起始原料<2%(橙色混合物)。加入甲苯(100mL)和5%NaHCO3-2%L-半胱氨酸水溶液(100mL)。将混合物在20℃搅拌60min。将混合物穿过硅藻土垫过滤以除去黑色固体，用甲苯(10mL)冲洗烧瓶和垫。将上层有机相用5%NaHCO3水溶液-2%L-半胱氨酸(100mL)再次洗涤。将上层有机相用25%盐水(100mL)洗涤。将有机层(105.0g)测定(118.8mg/g，12.47g测定产物，87%测定收率)，并浓缩至~1/3体积(~35mL)。将产物溶液不经分离直接地用于下一步。但是，通过除去溶剂以产生棕色油而得到分析样品。

3）4-((4'-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物(H))的合成

向配有机械搅拌器的2L三颈RB烧瓶中装入4'-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1'-联苯]-2-甲醛(50.0g)在甲苯(250mL)中的溶液、BOC-哌嗪(48.2g)和无水THF(250mL)。将黄色溶液在20℃搅拌5min。逐份加入三乙酰氧基硼氢化钠(52.7g)(注：内部温度在15min中升高至~29.5℃，可能需要冷却)。将黄色混合物在~25℃搅拌不少于4小时。在3小时反应时间以后，通过HPLC观察到99.5%的起始原料至产物的转化率。缓慢地加入12.5重量%盐水(500g)以淬灭反应。将混合物在20℃搅拌不少于30min，并使其沉降不少于15min。分离下层水相(~560mL)(注：将任何乳状液留在上层有机相中)。将有机相用10%柠檬酸溶液(500gx2)洗涤。将500g5%NaHCO3水溶液缓慢地装入烧瓶中。将混合物在20℃搅拌不少于30min，并使其沉降不少于15min。将上层有机相分离。装入500g25%盐水水溶液。将混合物在20℃搅拌不少于15min，并使其沉降不少于15min。将上层有机相在真空下浓缩至~200mL体积。将溶液调至~30℃，并滤出无机盐。使用甲苯(50mL)作为洗液。将合并的滤液浓缩至~100mL体积。加入乙腈(400mL)，并将混合物加热至~80℃以得到澄清溶液。将溶液以10℃/小时的速率缓慢地冷却至20℃，并在20℃混合过夜(使产物在~45-50℃结晶析出，如果需要的话，可以在50℃加入种子材料)。将浆继续以10℃/小时的速率缓慢地冷却至~-10℃。将浆在~-10℃混合不少于6小时。将产物通过过滤进行收集，并用预冷却的乙腈(100mL)冲洗。将固体在真空下在50℃干燥过夜(72.0g，85%)。MS-ESI：419(M+1)；熔点：109-110℃(未校正)；

4）1-((4'-氯-5，5-二甲基-3，4，5，6-四氢-[1，1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪二盐酸盐(化合物(I))（ABT199中间体1）的合成

向配有机械搅拌器的2.0L3颈RB烧瓶中装入Boc还原胺化产物(化合物(H)，72.0g)和IPA(720mL)。将混合物在室温搅拌5min，并将59.3g浓盐酸盐水溶液加入浆中。将反应混合物调至~65℃的内部温度(得到澄清的和无色的溶液)。将反应混合物在~65℃搅拌不少于12小时。将产物浆缓慢地冷却至-5℃(10℃/小时)。将产物浆在~-5℃混合不少于2小时，通过过滤进行收集。将湿滤饼用IPA(72mL)洗涤，并在50℃在真空下干燥过夜，得到73.8g(95%)作为二盐酸盐IPA溶剂合物的期望产物ABT199中间体1(纯度>99.5%，在210nm的峰面积)。

主要参考资料

[1] CN105164128-制备细胞凋亡诱导剂的方法