特康唑的抗真菌活性及制备

背景及概述^[1-2]

特康唑(terconazole) 是三唑类局部应用的抗真菌药物，属羊毛甾醇14α- 去甲基化酶抑制剂，具有高效和低毒性特点，自20 世纪80 年代在国外上市以来，已广泛在国外应用于治疗外阴阴道念珠菌病(VVC)，国内已有特康唑制剂正进行上市前临床试验。关于特康唑的合成工艺，主要有以对甲氧基苯基哌嗪为原料，经异丙基化、脱甲基保护基、与顺- [ 2- ( 2,4 -二氯苯基) -2- ( 1H-1 ,2 ,4 -三唑-1 -甲基) -1,3-二噁环戊烷]-4-甲基甲磺酸酯缩合制得。

体外抗真菌活性^[2]

在体外用肉汤稀释法进行药敏试验，特康唑对白念珠菌和近平滑念珠菌的最小抑菌浓度(MIC) 低于咪康唑，对热带念珠菌的MIC 高于咪康唑者，特康唑对近平滑念珠菌的活性高于克霉唑，对白念珠菌和热带念珠菌的活性低于克霉唑者。白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、高里念珠菌(C.guilliermondii) 和白吉利毛孢子菌(Trichosporonbeigelii) 对特康唑均敏感，在特康唑浓度为0.008~0.05μg/mL 时即可抑制酵母形态转化为丝状。应用肉汤稀释法对50 株临床分离的酵母菌株体外检测，白念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌对特康唑和氟康唑均敏感。对上述所有菌株，特康唑的MIC 均明显低于氟康唑者[9]。特康唑对常见白念珠菌和非白念珠菌( 包括光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌和季也蒙等念珠菌)在体外均呈现抗菌作用。

体内抗真菌活性^[2]

特康唑在动物模型中能有效治疗念珠菌感染。在大鼠阴道念珠菌病模型中，1.0% 和0.5% 特康唑霜(2次/d，共3 d) 对大鼠阴道念珠菌病的治愈率分别为97%、76%。在这些研究中，特康唑对皮肤念珠菌病有很好的疗效。口服特康唑对实验性阴道及皮肤念珠菌病、皮肤真菌病的真菌有中等强度抗菌作用。在大鼠阴道念珠菌病模型中，口服特康唑10 mg/kg 对大鼠阴道念珠菌病的治愈率为50%。

制备^[1]

以1-(4-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐为原料，经异丙基化、脱甲基制得4-(4-羟基苯基)-1-异丙基哌嗪、然后和顺式-甲磺酸-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲酯缩合反应制得抗真菌药物特康唑，总收率约63%。

1）4-对甲氧基苯基-1-异丙基哌嗪盐酸盐（2）的制备

在反应瓶中，加入1-(4-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐13.3g(0.05mol)、DMFl00ml、碳酸钾9.0g(0.11mol)、2-溴丙烷7.38g（0.06mol）。80℃反应8小时，TLC检测1-(4-

甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐原料消失后停止反应，减压回收DMF，浓缩物中加无水乙醇240ml，回流30分钟，趁热过滤，滤液25℃冷却结晶8小时，析出结晶，过滤，干燥，得粗品(2)10.8g(79.6%)，mp 230.1℃。

2）4-(4-羟基苯基)-1-异丙基哌嗪(3)的制备

在反应瓶中，加入甲苯100ml，三氯化铝5.1g ，三乙胺4.6g，(2)9.5g(0.035mol)，加热搅拌回流7～8h。TLC检测反应毕，趁热过滤，滤液冷却25℃结晶7小时，过滤，干燥，得粗品(3)。用甲醇醇重结晶，得(3) 6.9g(90%)，mp 274.4℃。

3）特康唑(1)的合成

在干燥反应瓶中，加入氢氧化钠9.2g、甲苯100ml、水100ml、水合肼0.05g、(3) 5g、(4) 10.3g，92℃回流反应6h。反应毕，冷却至50℃分去水层，有机层25℃冷却放置6小时后，过滤烘干得粗品(1)。用异丙醚重结晶，得(1) 10.4g（ 86%），mp 106.2℃。 IR(KBr)：3125，3070，2962，2818，1586，1559，1513，1464，1380，1272，1245，1178，1134，1104，1049，1028，978，918，868，817，795，736，675cm-11H-NMR(500MHZ，CDCl3)δ1.09(d，6H)、2.68(t，4H)、2.70(m，1H)、3.10（t，4H）、3.49(dd，1H)、3.80（m，2H）、3.91（dd，1H）、4.34（m，1H）、4.75（d，1H）、4.83（d，1H）、6.77（d，2H）、6.88（d，2H）、7.24（dd，1H）、7.46（d，1H）、7.55（d，1H）、7.88（s，1H）、8.19（s，1H）

主要参考资料

[1] 特康唑的合成工艺研究

[2] 特康唑治疗外阴阴道念珠菌病的进展

[3] 新全实用药物手册