哈西奈德的药物使用说明书

背景及概述^[1，3]

哈西奈德(Halcinonide)，又名氯氟舒松、哈乐特，化学名为16α，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-11β-羟基-21-氯-9-氟孕甾-4-烯-3，20-二酮。分子式：CHClFO，分子量：454.9。哈西奈德是一种含氟含氯的合成类的局部应用的强效糖皮质激素，具有较轻的抗炎、抗过敏、止痒、抑制免疫等作用。局部应用能降低毛细管壁和细胞膜的通透性，减少湿性渗透，并能抑制组胺及其他炎症介质的形成和释放，局部应用不易引起全身性副作用，治疗银屑病和湿疹性皮炎效果突出，经皮吸收后其药代动力学的行为与系统应用相同，即不同程度的与血浆蛋白结合，主要肝脏代谢后从肾脏排泄，也有部分从胆汁排泄。文献中公开了一种哈西奈德的合成工艺，起始物为21-甲磺酸酯，属于常用的21位羟基磺化后再进行氯代或溴代反应，该方法的缺点是需要先磺化，反应收率低，而且容易引入基因毒性杂质，使产品引入基因杂质的风险增大。

适应症^[2]

接触性湿疹、异位性皮炎、神经性皮炎、面积不大的银屑病、硬化性萎缩性苔藓、扁平苔藓、盘状红斑性狼疮、脂溢性皮炎（非面部）肥厚性瘢痕。

用法用量^[2]

外涂患处每日早晚各一次。

不良反应^[2]

少数患者涂药部位的皮肤发生烧灼感、刺痛、暂时性瘙痒，长期应用可发生皮肤毛细血管扩张（尤其面部）、皮肤萎缩、萎缩纹（青少年易发生）皮肤萎缩后继发紫癜、瘀斑、皮肤脆弱、多毛症、毛囊炎、粟丘疹、皮肤脱色、延缓溃疡愈合，封包法在皮肤皱褶部位容易继发真菌感染。经皮肤吸收多时，可发生全身性不良反应。

禁忌^[2]

对该药过敏者。由细菌、真菌、病毒和寄生虫引起的原发性皮肤病变。溃疡性病变。痤疮、酒渣鼻。眼睑部用药（有引起青光眼的危险）。渗出性皮肤病。面部不宜应用。

注意事项^[2]

大面积大量用药或封包方式可使经皮吸收多，可发生全身反应，尤其是低龄儿童和婴幼儿，出现可逆行柯兴氏征及生长迟缓，突然停药可出现急性肾上腺皮质功能不全。出现局部不耐受现象，应停药并寻找原因。警惕留在皮肤皱褶部位和尿布中的药物可吸收入体内。

药物相互作用^[2]

如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

药理作用^[2]

1．抗炎作用本品为局部用药，为高效含氟和氯的皮质类固醇，具有抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用。本品在去炎松的骨架上，以氯原子取代21位羟基，其血管收缩试验测定抗炎效价倍数为360，已有证据认为血管收缩试验强度与疗效相一致。其抗炎止痒的作用机理是提高β受体对儿茶酸胺的反应性，通过激活腺苷环化酶使cAMP生成增多，并抑制磷酸乙酯酶使cAMP破坏减少，结果使细胞中cAMP年浓度增高，同时又抑制组织胺的释放。本品抑制大鼠和小鼠肉芽肿增生的作用与地塞米松相似。用甲醛致小鼠和大鼠后足跟肿胀法观察，本品和地塞米松均有明显的抑制作用，而用高5倍量的氢化可的松也无抑制作用。本品对胸腺及脾脏有明显的减重作用。

2．对各类细胞的选择性药理作用：减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞数量，抑制淋巴细胞增殖及细胞因子生成，抑制巨噬细胞分化及吞噬活性，抑制中性粒细胞粘附，降低血管内皮细胞通透性，抑制成纤维细胞增殖及胶原合成，抑制皮脂腺细胞活性。

3．抗增生作用本品具有抗有丝分裂作用，它降低PNA的转录，从而降低DNA的合成，也影响DNA的修复，结果使表皮变薄，尤其对胶原的合成影响。

4．免疫抑制作用本品通过与细胞浆的皮质类固醇受体结合，发生一系列反应，激活了细胞中"溶胞基因"的表达；它诱导淋巴细胞中核内DNA裂解直接杀伤淋巴细胞的死亡。

制备^[1]

哈西奈德制备如下：

1）将14.0g(0.034mol)化合物1溶于80ml二氯甲烷中，通入氮气，降温至-8℃。加入三乙胺15ml，通入SO(吸收入三乙胺的重量比为20％)，加入2.8g乙酰氯(0.036mol)。反应2h后，将反应液稀释至600ml0℃水中，搅拌10min后分液，有机相通过减压蒸馏除去溶剂，得到化合物2(13.6g，摩尔收率92.2％，HPCL纯度96.4％)。

2）反用瓶中加入7g的化合物2(0.016mol)，60ml二甲基甲酰胺，搅拌，降温到-5℃，通入氟化氢气体，保持在-5～0℃反应，用薄层色谱监控反应进程至反应结束，稀释于冰水中，使用氨水调节至pH＝7，过滤，干燥，得到6.9g的哈西奈德(摩尔收率95.0％，HPLC纯度98.5％)。

主要参考资料

[1] CN201710523645.7一种哈西奈德的制备方法

[2] 哈西奈德说明书

[3] CN201210378777.2一种哈西奈德乳膏