哈西奈德的应用

背景及概述^[1][2]

哈西奈德(Halcinonide)，又名氯氟舒松、哈乐特，化学名为16α，17-[(1-甲基亚乙基)双(氧)]-11β-羟基-21-氯-9-氟孕甾-4-烯-3，20-二酮。哈西奈德是一种含氟含氯的合成类的局部应用的强效糖皮质激素，具有较轻的抗炎、抗过敏、止痒、抑制免疫等作用。局部应用能降低毛细管壁和细胞膜的通透性，减少湿性渗透，并能抑制组胺及其他炎症介质的形成和释放，局部应用不易引起全身性副作用，治疗银屑病和湿疹性皮炎效果突出，经皮吸收后其药代动力学的行为与系统应用相同，即不同程度的与血浆蛋白结合，主要肝脏代谢后从肾脏排泄，也有部分从胆汁排泄。

哈西奈德

应用^[3]

哈西奈德是一种肾上腺皮质激素类药，外用可使真皮毛细血管收缩，抑制表皮细胞增殖或再生，抑制结缔组织内纤维细胞的新生，稳定细胞内溶酶体膜，防止溶酶体酶释放所引起的组织损伤，具有较强的抗炎及抗过敏作用。用于过敏性皮炎、异位性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒症、银屑病、神经性皮炎等。

哈西奈德为高效含氟和氯的皮质类固醇，具有抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用，其抗炎止痒的作用机理是提高β受体对儿茶酸胺的反应性，通过激活腺苷环化酶使cAMP生成增多，并抑制磷酸乙酯酶使cAMP破坏减少，结果使细胞中cAMP年浓度增高，同时又抑制组织胺的释放。哈西奈德为人工合成的强效糖皮质激素，局部抗炎作用强，而不易引起全身性的副作用等特点。主要用于银屑病和湿疹性皮炎疗效显著。

制备^[2]

步骤1)，在-5～5℃温度下，甲醇为溶剂，于反应瓶中加入化合物I，碱金属氢氧化物，搅拌10～30min，再加入高碘化合物，自然升至室温反应6～8小时，反应结束，硅藻土过滤，减压除去溶剂，固体加入四氢呋喃中，室温条件下与亚硫酰氯反应，即得式II化合物；

进一步的，反应瓶置于冰水浴中控制低温；碱金属氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠；高碘化合物选自二乙酸碘苯、三氟乙酸碘苯；式I化合物：碱金属氢氧化物：高碘化合物：亚硫酰氯摩尔比为1∶5～8∶1.2～2∶1.2～2；高碘化合物一次性加入后，在避光条件下继续反应；

步骤2)，式II化合物在酸性催化剂溶液中，与过量高锰酸钾进行氧化反应，得到式III化合物；

进一步的，所述酸选自甲酸、乙酸，溶剂为丙酮；TLC监测反应进程，待反应完毕，亚硫酸钠处理过量高锰酸钾；

步骤3)，室温下，式III化合物在有机溶剂中与酸反应，TLC监测反应，制备获得式IV化合物；

进一步的，有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃；酸选自硫酸、对甲苯磺酸、醋酸，式III化合物：酸摩尔比为1∶2～5；

步骤4)，冰水浴条件下，将式IV化合物溶于丙酮中，以酸作为催化剂，控制反应温度在-5～5℃，TLC监测反应，待反应结束，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，氯仿萃取，水洗，保留有机层，减压除去有机溶剂，硅胶柱层析，得化合物V；

进一步的，所述酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、对甲苯磺酸、磺酸；所述酸的用量为式IV化合物摩尔量的4～10倍；

步骤5)，在有机溶剂中，控制温度在-5～5℃，加入式V化合物，二溴海因或NBS在与高氯酸作用下反应，TLC监测，待反应结束，以亚硫酸氢钠中和，碳酸钾溶液处理，过滤，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得环氧化合物VI；

进一步的，所述有机溶剂为丙酮，式V化合物：二溴海因/NBS：高氯酸摩尔比为1∶0.5～1/1～2∶0.2～0.6；

步骤6)，低温条件下，将氟化氢水溶液加入到环氧化合物VI有机溶液中，即得产物哈西奈德；

进一步的，所述低温是-50～-30℃，将至20％氟化氢水溶液缓慢滴加至式VI化合物的有机溶液中，反应结束，加入适量冰水，碳酸氢钠中和至中性，氯仿萃取，减压除去溶剂，硅胶柱层析，得目标产物VII，即哈西奈德。

主要参考资料

[1] 郭梅艳, 邓列华, & 徐爱莉. (2006). 卡泊三醇和哈西奈德序贯疗法治疗寻常型银屑病的观察. 暨南大学学报(自然科学与医学版), 27(6), 866-869.

[2] 昂正斌. (2010). 2%酮康唑洗剂联合哈西奈德溶液治疗头皮脂溢性皮炎疗效观察. 安徽医药, 14(9), 1068-1069.

[3] 张守民, 胡光珍, 王豫平, 王印其, & 尹光文. (2006). 丁酸氢化可的松软膏与哈西奈德乳液治疗眼睑神经性皮炎的疗效比较. 眼科研究, 24(1), 17-17.