甘宝素的药动学及环境影响

背景及概述[1][2]

甘宝素是由等摩尔量的(R)-和(S)-甘宝素组成的外消旋物，IUPAC名称为 (RS)-1-(4-氯苯氧基)-1-咪唑-1-基-3，3-二甲基丁-2-酮，CAS登记号为38083-17-19。它是 局部施用的抗真菌剂，用来治疗人类真菌皮肤感染。它可被包含在非处方抗头屑香波制剂 和皮肤治疗组合物中以治疗其中原因是真菌感染的头屑和湿疹。甘宝素是一种典型的唑类杀真菌剂，其主要通过非竞争性阻断 P450 酶中羊毛甾醇 14α-去甲基化酶(也称为真菌 CYP51)的合成，从而抑制等离子体真菌细胞膜的重要组成部分麦角固醇的生物合成，使真菌细胞死亡。

制剂[1]

CN201680067075.9提供了一种核壳微囊，其中所述微囊的液体核包含溶剂和甘宝素，所述甘宝素以至多8:1、优选至多5:1的溶剂:甘宝素的重量比溶解于所述溶剂中。还提供了一种制造所述核壳微囊的方法，其包括以下步骤：a)溶解甘宝素于溶剂中以形成油相；b)混合所述油相与壳形成聚合体系的油溶性组分；c)分散来自步骤b的混合物于水相中，所述水相含有或已经向其加入壳形成聚合体系的水溶性第二组分；d)通过所述聚合体系的所述和第二组分的反应形成微囊以包封溶解于所述溶剂中的所述甘宝素；和e)任选地从所述水相分离所形成的微囊。还提供了一种毛发护理组合物，其包含表面活性剂和至少0.1重量％的核壳微囊，所述核壳微囊包含聚合物壳和包含甘宝素和溶剂的核，其中所述甘宝素以至多8:1、优选至多5:1的溶剂的重量比溶解于所述溶剂中。

环境影响[2]

甘宝素作为抑菌剂和抗头皮屑的活性成分普遍添加到洗发水等个人护理品中。据调查，含甘宝素的洗发水在中国和欧洲各国均广泛销售，甘宝素在中国的年使用量为3800t.统计表明，甘宝素在普通洗发水中的含量最高可达 2.0%，其质量浓度大约为 15mg/mL.洗发水使用以后，其中的甘宝素大部分随家用生活废水进入城市污水处理系统。但是，目前各污水处理厂常用的污水处理工艺并不能将甘宝素完全去除，其水相去除率仅为 34%~76%，未被完全去除的甘宝素随污水处理厂出水重新进入受纳水环境。进入环境后，甘宝素对各级水生生物均存在不同程度的毒性效应，其生态毒性逐渐引起关注。甘宝素对绿藻(Pseudokirchneriella subcapitata)、浮萍(Lemna minor)、大型蚤(Daphnia magna)、斑马鱼胚胎(Danio rerio)等均存在生长或行为抑制效应，其中对绿藻的半数生长抑制效应浓度(EC50)低至 0.087µg/mL.甘宝素的持续排放对水生生态系统构成威胁。

药代动力学[2]

1 甘宝素的吸收动力学特征

如图 1 所示，吸收期的第72h(即第3d)，甘宝素在鱼体内中的浓度达到值；吸收期的第72h~168h 暴露结束(即第7d)，甘宝素在鱼体内的浓度保持稳定。甘宝素在鳃和肝脏、胆汁和血浆中的稳定浓度分别为2.91 和 33.7ng/g、4.84 和2.58ng/mL。根据曲线非线性拟合结果，甘宝素在鱼体鳃、肝脏、胆汁和血浆中的吸收动力学过程均符合伪一级动力学方程，方程拟合结果的相关系数 r2分别为 0.75，0.83，0.90 和 0.96.比较可知:甘宝素在肝脏中 ku最高，相比鳃中的 ku 高一个数量级，相比胆汁和血浆分别高 2 倍和 5 倍，说明相比其他部位，罗非鱼肝脏更容易吸收甘宝素.前期研究指出，水体中羟基安定、美索巴莫、四溴双酚 A 在鱼体肝脏中的浓度和吸收速率也高于脑、胆汁、鳃、肌肉等部位，这可能是由于肝脏作为解毒器官，更容易吸收外源性污染物。

2 甘宝素的清除动力学特征

如图 1 所示，清除期的第 72h(即第 3d)，甘宝素在鱼体内中的浓度达到最低值；清除期的第 72h~168h 实验结束(即第 7d)，甘宝素在鱼体内的浓度保持稳定.甘宝素在鳃、肝脏、胆汁和血浆中的稳定浓度分别为 0.10ng/g (<MQLs)、1.28ng/g、0.26ng/mL(<MQLs)和 0.05ng/mL(<MQLs)，说明 3d 清除期后，甘宝素在罗非鱼体内的残留量已比较低.根据曲线非线性拟合结果，甘宝素在鱼体鳃、肝脏、胆汁和血浆中的清除动力学过程均符合伪一级动力学方程，方程拟合结果的相关系数 r2 分别为 0.97，0.98，0.77 和 0.98。甘宝素在罗非鱼体内的清除动力学方程如表 3 所示，通过方程参数可以获得甘宝素在罗非鱼鳃、肝脏、胆汁和血浆中的清除动力学常数 ke 分别为 0.033，0.029，0.082 和 0.060h-1；根据ke值可计算获得甘宝素在罗非鱼鳃、肝脏、胆汁和血浆中的半衰期分别 t1/2为 21.1，23.9，8.51 和 11.6h.比较可知:甘宝素在罗非鱼胆汁中的 t1/2最小，鳃和肝脏中的 t1/2 相比胆汁中的 t1/2 分别高 2 倍和 3 倍。相比其他部位，胆汁中甘宝素的代谢速率更快，说明胆汁的肝肠循环是鱼体排出甘宝素的重要代谢途径。

3 甘宝素的鱼体富集规律

根据 OECD 推荐的方法，计算获得甘宝素在罗非鱼鳃、肝脏、胆汁和血浆中的动力学生物富集系数对数值 logBCFK 分别为 0.32，1.45，0.54 和 0.36；根据表 1 中甘宝素在暴露水体中的浓度，计算获得 7d 吸收动力学实验过程中，甘宝素在暴露水体中的平均浓度为 0.92ng/mL。从而计算获得甘宝素在罗非鱼鳃、肝脏、胆汁和血浆中的稳态生物富集系数对数值 logBCFss分别为 0.50，1.56，0.72 和 0.45。甘宝素在鱼体鳃、肝脏、胆汁和血浆中的动力学生物富集系数 logBCFK 和稳态生物富集系数logBCFss 比较接近。说明 7d 吸收动力学实验过程中，甘宝素在鱼体内已经达到吸收/清除动力学平衡.比较可知，甘宝素在肝脏中的生物富集水平较高，在鳃和血浆中的生物富集水平较低.根据前期的调查结果，甘宝素在长江、珠江流域野生罗非鱼肝脏中的生物富集系数对数值 logBAF 平均值为2.42。比较而言，实验室暴露条件下甘宝素在罗非鱼体内的生物富集水平低于野外暴露添加下罗非鱼体内的生物富集水平.这可能是由于甘宝素在地表水、 藻类中均存在污染，野生鱼类分别通过捕食低等水生动植物被动摄取，以及鳃呼吸主动吸收这两种途径，同时从食物和地表水中摄入甘宝素。由于甘宝素不断排入受纳环境，导致甘宝素在环境中持续存在，并不断被野生鱼类摄入，而生物体对污染物的清除速率有限，导致甘宝素在鱼体内不断累积，最终导致野外调查获得的 logBAF 高于实验室 单一水体暴露 时鱼体内甘宝素的logBCFss。

主要参考资料

[1] CN201680067075.9甘宝素微囊和包含表面活性剂和甘宝素的毛发护理组合物

[2] 姚理，马艳芳，周漪波，窦文渊，贾雨薇，赵建亮，应光国.甘宝素在鱼体的富集和代谢动力学[J].中国环境科学，2019，39(08):3501-3507.