2-四氢呋喃甲酸的拆分和应用

背景及概述[1][2]

2-四氢呋喃甲酸（tetrahydrofuran-2-carboxylic acid, 2-THFA），拆分后分别可得(R)-2-THFA和(S)-2-THFA，手性2-四氢呋喃甲酸是不对称合成反应中重要的配体合成子。其中(R)-2-THFA是合成抗生素呋罗培南的重要中间体，可作为抗原VLA-4的拮抗剂，同时也是超级流感药Xofluza重要中间体的手性拆分剂；(S)-2-THFA是制备手性助剂(S)-乙酰四氢呋喃的主要原料，是制备头孢类抗生素中间体的原料，也是制备刺激荷尔蒙释放的激素LHRH的重要中间体。

拆分[1]

在50mL二口反应瓶中加入(RS)-2-THFA（0.638g, 5.5mmol），加入L-苯丙氨醇（0.38g,2.5mmol, 99% ee），加入5mL乙酸乙酯和15mL丙酮的混合溶剂，在20℃下反应1h，析出白色固体，过滤，称重得0.366g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用乙酸乙酯进行重结晶，先加热至77℃左右，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×10mL）萃取分层，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得(S)-2-THFA（0.136g），99.5% ee，收率为42.6%。

在250mL三口反应瓶中加入D-苯丙氨醇拆分剂（2.5 g, 16.5mmol, 98% ee）和75mL丙酮，搅拌溶解拆分剂后，加入25mL乙酸乙酯和(R)-2-THFA（2.88g, 24.8mmol, 22.79% ee，实施例九中回收的），在20℃下机械搅拌反应1h，析出白色固体，快速过滤，称重得2.229g非对映异构体盐。所得非对映异构体盐用丙酮进行重结晶，先加热至56℃左右，得澄清透明液，停止加热，缓慢自然降温并低速搅拌，直至温度降至20℃，恒温低速搅拌析晶1h后过滤，滤饼用5mol/L硫酸水溶液溶解并调至pH＜2，加入DCM（3×50mL）萃取，分液得水相d1和有机相，合并萃取后的有机相，然后用无水Na2SO4干燥，再浓缩回收溶剂得(R)-2-THFA（0.59g），99.9% ee，收率为31.6%。

应用[2]

盐酸阿夫唑嗪系喹唑啉衍生物，能高选择性地与前列腺，前列腺囊，近体侧尿道和膀胱 底的α1-受体竞争性结合，拮抗α1-受体介导的平滑肌收缩。盐酸阿夫唑嗪能显著减轻良 性前列腺增生临床患者的排尿障碍，增加尿流率，有效改善患者的生活质量。盐酸阿夫唑嗪 由德国Beiezsdozf公司研制开发，1988年首次在法国上市，目前已经广泛应用于良性前列腺 增生临床症状的治疗。CN200410080024.9公开了一种盐酸阿夫唑嗪的制备方法，采用N-甲基丙二胺为原料，与2-四氢呋喃甲酰氯，或者2-四氢呋喃甲酸发生缩合反应，所得缩合物不经纯化直接与2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉发生缩合反应，得到阿夫唑嗪，然后与盐酸成盐，得到盐酸阿夫唑嗪。本发明操作简便，成本低，收率高，反应条件易于实现，适合于大规模工业生产。

主要参考资料

[1] [中国发明] CN201910073798.5 一种光学纯2-四氢呋喃甲酸的制备工艺

[2] CN200410080024.9盐酸阿夫唑嗪的制备方法