盐酸坦索罗辛的合成及制备

背景及概述^[1][2]

盐酸坦索罗辛，化学名称5-[(2R)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基）乙 基］氨基］丙基］-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐。本品用于治疗前列腺增生症，对尿道、膀胱颈及前列腺平滑肌具有高选择性阻断作用，是目前治疗具有下尿路症状的前列腺增生最有效的药物。

合成^[3]

盐酸坦索罗辛的不对称制备方法：将(R)-二茂铁基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在溶剂中进行缩合反应，得到亚胺化合物，亚胺化合物通过还原反应得到(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺；(R)-5-[2-(N-二茂铁乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，在碱的作用下和邻2-溴乙氧基苯乙醚反应，经过后处理得到(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂铁乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺在酸酐的作用下得到手性酰胺化合物和二茂铁基乙醇羧酸酯、手性酰胺化合物，经过后处理得到盐酸坦索罗辛。该制备方法操作简单、切实可行，收率和纯度好，对环境友好，具有工业化生产前景。

制备^[1][4]

一、表1盐酸坦索罗辛缓释丸芯配方组成

制备方法：
（1）制备缓释丸芯：按上表配方称（量）取盐酸坦索罗辛、Eudragit®L100-55、微晶纤 维素、羟丙甲纤维素E5和Eudragit®NE30D，于湿法制粒机中，加水混合均匀，制成软材，加入多功能制丸包衣机中，挤出，置于抛丸锅中抛圆，出料干燥，制成含药缓释丸芯；

（2）包缓释包衣层：取缓释包衣层的包衣材料Eudragit®NE30D 33.3g，配制成15- 30%的包衣液，将含药缓释丸芯放入包衣机中，包缓释包衣层，使增重1.0～5.0%，干燥得包 了缓释包衣层的含药缓释丸芯；

（3）包肠溶包衣层：取肠溶包衣层的包衣材料Acryl-EZE®93A 100g，配制成15- 30%的包衣液，将包了缓释包衣层的含药缓释丸芯放入包衣机中，包肠溶包衣层，使增重 10.0～30.0%，干燥，装胶囊，得盐酸坦索罗辛缓释胶囊。

二、湿法制粒法的盐酸坦索罗辛控释片的制备

通过在塑料袋中混合所有成分，制备以1∶40.25∶8.75的比例的盐酸坦索罗辛、微晶纤维素和中等粘度羟丙基纤维素的研磨物。所得研磨物与剩余的微晶纤维素在高切应力制粒机GRAL PRO 25(搅拌速度100rpm)中混合5分钟。该混合物用水制粒(高切应力制粒机GRAL PRO 25，以58ml/分钟的速度加入水，搅拌速度100rpm，慢切碎速度)。混合物进一步制粒(高切应力制粒机GRAL PRO 25，搅拌速度150rpm，切碎速度慢，时间5分钟)。湿颗粒在流化床干燥器(Glatt GPCG 3，进气口空气温度60℃)中干燥。当产品的温度达到45℃时，颗粒被筛分通过筛目尺寸为1.200mm的筛以破坏较大的附聚物，并被传回流化床干燥器。干燥完成后，颗粒用锤磨机粉碎通过筛目尺寸为0.500mm的筛(Fitzmill D6)。粒径分布(筛分析)

然后所制得的颗粒通过逐步加入单种赋形剂的方式(Erweka)，来与其他赋形剂混合。赋形剂加入后，搅拌混合物5分钟。最终混合物在旋转压制机Kilian LX18上压制。

c)所制得的片剂的特征批内含量均一性。

药理毒理^[2]

1.对交感神经a1受体的阻断作用：本品可选择性阻断a1受体，其作用比盐酸哌唑嗪强0.5～22倍，比甲磺酸酚妥拉明强45～140倍。此外，本品对a1受体的亲和力比a2受体的强5400～24000倍。 

2.对尿道、膀胱及前列腺的作用：因本品系a1受体亚型a1A 的特异性拮抗剂，而尿道、膀胱颈部及前列腺存在的a1受体主要为a1A受体，因此本品对尿道、膀胱颈部及前列腺平滑肌具有高选择性的阻断作用，使平滑肌松驰，尿道压迫降低，其抑制尿道内压上升的能力是抑制血管舒张压上升的13倍。

3.改善排尿障碍的作用：本品可降低尿道内压曲线中的前列腺压力，而对节律性膀胱收缩和膀胱内压曲线无影响。

药代动力学^[2]

单剂量口服本品0.2mg后，血药浓度达峰时间5.2±1.0小时，峰浓度7.37±1.12ng/ml，表观消除半衰期为7.68±1.40小时，平均驻留时间MRT为12.31±1.70小时。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201310520188.8 一种盐酸坦洛新缓释微丸制剂

[2] 盐酸坦洛新缓释胶囊说明书

[3]CN200910095641.9盐酸坦洛新的不对称制备方法

[4] [中国发明] CN200880108589.X 盐酸坦洛新控释片及其制备方法