盐酸川芎嗪

【背景及概述】^[1][2]

川芎嗪，为活血祛淤中药川芎的提取成分之一。川芎为伞形科蒿木属植物川芎 Ligusttcumchuanxiong Hort 的根茎。川芎，辛，温，归肝、胆、心包经，功能活血行气，祛风止痛。主治血淤气滞诸证及风邪头痛、风湿痹痛等证。川芎主要含生物碱如川芎嗪，即四甲基吡嗪TMP、酚类如阿魏酸、挥发油如藁本内酯等物质。其中川芎嗪为其主要活性物质，临床上被广泛用于治疗心脑血管、肾脏、呼吸系统、消化系统等疾病。

实验研究证明川芎提取物川芎嗪能增强心肌收缩性能及左室功能，并明显加快心率，降低动脉压及冠状动脉、脑血管、外周血管阻力，使冠状动脉血流量及小鼠心肌血流量显著增加。能抑制血小板聚集，延长特异性血栓和纤维蛋白血栓形成时间，对平滑肌有解痉作用，对急性脑外伤，能改善微循环障碍症状，对缺氧肺能降低肺动脉阻力，并增加心输出量。能改变急性肾衰竭时的肾血流量，保护肾小管再吸收功能，对放射线照射与氮芥损伤，均有保护作用。脑出血及有出血倾向者忌用。

【规格】^[1]

盐酸川芎嗪注射液：每盒2ml（40mg）×10支。 

【用法用量】^[1]

静脉滴注：每次40～80mg，用5%葡萄糖溶液或生理盐水250～500ml稀释后滴注，每日1次。穴位注射：选3～4个穴位，每穴10～20mg，隔日1次。

【适应症】^[1]

盐酸川芎嗪注射液可用于活血化淤，抗血小板聚集，扩张小动脉。用于闭塞性脑血管病，如脑血栓、脑梗死等。

【药理作用及作用机制】^[2][3]

1. 抗肿瘤作用

川芎嗪能够抑制肝癌细胞、肺癌细胞、乳腺癌细胞、神经胶质瘤细胞和黑色素瘤细胞等多种肿瘤细胞的增殖，作用机制与阻滞肿瘤细胞的细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡和自噬，抑制新生血管生成，改善免疫功能，抑制肿瘤细胞粘附和侵袭，逆转肿瘤细胞多药耐药等多种途径相关。小剂量川芎嗪能够诱导 HL-60 细胞分化，并且对细胞周期也有一定的阻滞作用。研究表明，川芎嗪可在一定程度上诱导活性氧簇的产生，并且促进半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-3和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的活化，从而诱导肝癌细胞的凋亡和自噬。

2. 镇静镇痛作用

背根节是机体内外环境与脊髓联结的纽带，背根节神经元的一个重要作用就是传递伤害性感受，因而被认为与痛觉的传递密切相关。研究发现，川芎嗪对大鼠背根节神经元 ATP 激活电流具有非竞争性抑制作用。推测其作用机理可能与川芎嗪作用于腺嘌呤核苷酸门控性离子通道受体，并促进该受体 N 端磷酸激酶 C 部位的磷酸化所产生的别构调节有关，结果表明川芎嗪具有一定镇痛作用。

另有文献报道，川芎嗪还可通过抑制坐骨神经慢性压迫性损伤神经病理痛模型大鼠 L4/L5 段背根神经节三磷酸腺苷受体 P2X3的表达，从而对P2X3介导的神经病理痛产生抑制作用。此外，川芎嗪能显著抑制小鼠活动的兴奋性，较高浓度的川芎嗪与阈下剂量的戊巴比妥钠对小鼠催眠具有协同作用，使戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间延长，对小鼠有镇静催眠的药理活性。

3. 抗缺血再灌注损伤作用

川芎嗪具有一定的抗缺血再灌注损伤作用，对心脏、脑、肾、肺、肝等部位发生的缺血再灌注损伤均有保护活性，能维持脏器的生理功能。川芎嗪可从保护线粒体、促进能量代谢，清除氧自由基、抑制脂质过氧化、抑制钙超载、维持钙稳态、细胞凋亡等多方面抗心肌细胞缺血再灌注损伤。文献报道，川芎嗪通过减少氧自由基的生成，增强氧自由基的清除，抑制脂质过氧化反应，从而有效减轻大鼠肾缺血再灌注损伤。同时也与 B 细胞淋巴瘤基因 2蛋白表达增强和 Bcl 相关 X 蛋白表达减弱介导的抗肾脏细胞凋亡有关。

4. 抗血栓作用

不同的血栓动物模型证实了川芎嗪具有抑制血小板聚集、抗血栓形成的作用。研究表明，川芎嗪对大鼠下腔静脉结扎、电刺激大鼠动脉以及家兔非闭塞性静脉血栓实验模型均有抑制作用，还可抑制凝血酶、磷酸腺苷、胶原诱的血小板聚集和凝血酶活性，对血浆凝血酶原时间的延长大于活化部分凝血活酶时间，由此推测其抗血栓机制可能与保护内皮功能和多途径抑制血小板聚集有关。另有研究表明，川芎嗪可通过下调病理状态下 SD 大鼠血小板、淋巴细胞和血红细胞的CXCR4 表达水平，抑制血小板聚集，降低全血粘度。

5. 对脑和神经的保护作用

川芎嗪对多种原因引起的脑损伤具有保护作用，其机制主要与抗氧化、抗凋亡等途径相关。体内外实验研究表明，川芎嗪可改善氯化钴诱导的氧化应激和脑神经损伤，其机制是通过提高核因子 E2 相关因子2和谷氨酰半胱氨酸连接酶的蛋白表达，促进谷胱甘肽的合成，降低 ROS 水平； 抑制低氧诱导因子 1α和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶 2的蛋白表达，抑制二者介导的ROS 生成，从而通过这两条抗氧化途径共同阻断细胞凋亡，恢复线粒体功能，发挥脑神经保护的作用。

6. 对心脏的作用

川芎嗪对心脏的生理功能和病理状态都有一定的影响，具有抑制心肌收缩，保护心肌细胞和抗心肌肥大等作用。盐酸川芎嗪溶液可剂量依赖性地抑制蟾蜍离体心脏收缩力及心率，当盐酸川芎嗪浓度为 4.9×10^-2mol/L时，对心肌收缩的抑制率可达95. 3% ，其机制可能与其作用于 β 受体，抑制细胞外的钙离子内流，减少细胞内钙有关

7. 对血管的作用

川芎嗪具有扩张血管、抑制血管平滑肌细胞增殖、保护血管内皮细胞的作用。

据文献报道，川芎嗪可以导致猪离体心脏左前降支冠状动脉松弛，其原因可能是其激活腺苷酸环化酶/PKA 级联反应以及抑制电压依赖性 L 型 Ca²⁺通道。同时，川芎嗪对血管平滑肌细胞增殖具有抑制作用。研究表明，川芎嗪通过降低 PKC 与 ERK1 /2 表达，抑制NF-κB 的活化和血小板源性生长因子 B介导的信号转导，剂量依赖性地逆转 Ang II 诱导的血管平滑肌细胞增殖。

8. 对肺的保护作用

川芎嗪对多种原因引起的肺损伤均具有良好的保护活性，此外还具有一定的抗肺纤维化、预防或控制哮喘发作的作用。文献报道，川芎嗪可使脂多糖诱导的大鼠肺损伤模型呼吸频率的增加减弱，降低肺湿重/干重比率和髓过氧化物酶活性，下调含- Rho 关联卷曲螺旋蛋白激酶 2的mRNA表达，从而抑制 Ras 同源基因-Rho 相关螺旋卷曲蛋白激酶介导的信号转导，减轻肺组织损伤

9. 对肝脏的保护作用

川芎嗪对于多种肝损伤具有保护作用，并可通过多种途径改善肝纤维化的病理状态。川芎嗪能显著降低 D-氨基半乳糖肝损伤小鼠血清中升高的谷丙转氨酶、谷草转氨酶，降低黄嘌呤氧化酶活力和过氧化物终产物丙二醛的含量，对氧化应激引起的肝脏 GSH 含量下降具有升高作用

10. 对肾脏的保护作用

川芎嗪可通过抗肾组织细胞凋、氧化等途径改善肾脏损伤和肾组织纤维化，从而表现出良好的肾脏保护活性。 盐酸川芎嗪注射液能降低早期慢性肾衰竭大鼠的血肌酐、尿素氮、24h 尿蛋白定量，以及上调肾组织中 HIF-α 和 VEGF 的蛋白表达，促进肾小管间质微血管的增殖，从而延缓慢性肾衰竭的进展。研究发现，川芎嗪可通过下调VEGF 的蛋白表达，改善链脲霉素诱导的糖尿病性肾病大鼠的病理状况。

11. 其他作用

盐酸川芎嗪注射液药理活性非常广泛，除了抗血栓、抗缺血再灌注损伤、脑和神经保护等作用，也表现出一定的解毒、解热以及增强免疫等生物活性。川芎嗪可降低多种药物的毒副作用。研究发现，川芎嗪对链霉素诱导的豚鼠耳蜗耳毒性具有保护作用，其机制与减小听觉阈值变动，改善血管纹结构破坏，下调热休克蛋白 70和caspase-3 的蛋白表达，降低听觉脑干反应阈值有关。川芎嗪对庆大霉素所导致的大鼠肾小管细胞凋亡也有保护活性，其机制是通过减少活性氧簇的生成，抑制 caspase 家族蛋白的活化和细胞色素 C 的释放，上调 Bcl-xl 的蛋白表达，以及抑制 TNF-α 的分泌和NF-κB 的蛋白表达，从而抗肾小管细胞凋亡。此外，川芎嗪还能降低顺铂所致肾毒性大鼠的尿素和肌酸酐的浓度减少尿量，抑制 N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶活性以及提高 GSH、超氧化物岐化酶活性，从而改善其组织生理生化指数。

【不良反应】^[2]

小鼠静脉注射盐酸川芎嗪注射液的半数致死量为239 mg/kg。小鼠每日灌服川芎嗪 5 mg/kg或10 mg/kg，连续 4 周，动物体重、血象、肝、肾功能和病理组织学检查均未明显异常。临床上偶有发现盐酸川芎嗪注射液所致的不良反应，可发生于用药后的各个时间段，累及机体多个系统，主要表现为变态反应，严重者可出现过敏性休克。不良反应的发生与年龄、性别无显著相关，临床主要表现为过敏反应，严重者可出现过敏性休克；以首用即发型为主，占所检索文献中不良反应发生例数的 70% 。在报道的 30 例不良反应病例中，29 例患者经对症治疗后痊愈，占 96.7%。由于盐酸川芎嗪注射液最常见的不良反应为过敏反应，提示临床用药前应详细询问患者过敏史，对于高过敏体质患者，先做皮试，谨慎用药。

【制备】^[4]

一种川芎嗪的高收率制备方法，包括如下步骤：

1) 将3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、双氧水和水加入反应容器中，双氧水中过 氧化氢的含量为33wt％，将反应容器中混合物料的温度升高至80℃，保温1.2h 后，冷却至室温得到混合溶液，在升温和保温的过程中保持搅拌；

2) 向S1所得的混合溶液中加入1.9mol/L氢氧化钠溶液至pH为9.7，然 后降温至12℃，搅拌17min进行析晶，过滤得到滤饼，用水清洗滤饼得到川芎 嗪，其中水与S1中3-羟基-2-丁酮的体积质量比(ml/g)为1：1。

【主要参考资料】

[1] 琚玮，李琼，王世勋 主编.新全实用中成药手册.郑州：河南科学技术出版社.2004

[2] 姜宇懋, 王丹巧. 川芎嗪药理作用研究进展[J]. 中国现代中药, 2016 (2016 年 10): 1364-1370.

[3] 杨雪梅. 川芎嗪药理作用研究进展[J]. 中國生化藥物雜誌, 2010, 31(3): 215-217.

[4] 王康林;吕宾;武玉虹. 一种川芎嗪的高收率制备方法 . CN201410610247.5，申请日2014-10-31