2-硝基对苯二胺的制备方法

背景及概述^[1-4]

2-硝基对苯二胺又叫2-硝基-1,4-苯二胺，是一种重要的医药原料，可用于合成瑞替加滨、艾普拉唑、依佐加滨等药物。

制备^[1]

将0.5摩尔(约103.1克)1，4‑对苯二胺硫酸盐I、1.1摩尔(约231克)分析纯三氟乙酸酐、1.6摩尔(约162克)三乙基胺和250毫升分析纯二氯甲烷，加入反应器中，室温下充分搅拌1小时。过滤，得到142.5克N1，N4‑二三氟乙酰基‑对苯二胺II。

将N1，N4‑二三氟乙酰基‑对苯二胺II(60.3克，0.2摩尔)加入到300毫升分析纯乙酸酐中，充分搅拌以形成悬浮液。室温下向反应体系中滴加25毫升分析纯浓硝酸。滴加完毕后继续搅拌6小时。然后将反应液过滤，滤饼先后用200毫升水和200毫升分析纯乙酸乙酯各洗涤一次。充分干燥后得到36.3克N1，N4‑二三氟乙酰基‑2‑硝基‑对苯二胺III。

将36.3克N1，N4‑二三氟乙酰基‑2‑硝基‑对苯二胺III、53克碳酸钠和400毫升水加入反应器中，加热回流1小时。反应结束后将反应体系降至室温。将反应体系抽滤得到16.1克2-硝基对苯二胺。三步反应总产率为50％；产物为红黑色固体，熔点为136-137℃。核磁共振氢谱：(¹HNMR，300MHz，d‑DMSO)δ7.45(s，1H)，7.07(s，1H)，6.90(s，2H)，5.03(s，2H)；质谱(EI)：153(100)，107(99)。

应用^[2-4]

CN201310309028.9提供了一种瑞替加滨中间体的制备方法，瑞替加滨为合成的氨基吡啶类似物，具有诸如抗惊厥、解热和止痛的活性，可阻断钠和钙电流，增强神经元细胞中GABA所诱导的电流等。包括以下步骤：对氟苯甲醛与2-硝基对苯二胺在醇溶剂中，在还原剂的作用下发生反应，得到2-氨基-5-[(4-氟苄基)氨基]-1-硝基苯，所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。本发明还提供了一种瑞替加滨的制备方法。本发明无需使用有毒溶剂和昂贵的催化剂，经济环保、成本较低，而且无需复杂的后处理。同时，本发明以三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠作为还原剂，一锅法反应较为完全，大大提高了目标产物的产率。实验表明，本发明提供的制备方法的产率可达90%以上。

CN201310702091.9提供了一种艾普拉唑的制备方法，艾普拉唑（Ilaprazole）是新一代质子泵抑制剂（PPI），化学结构属于苯并咪唑类衍生物。该药物由韩国一洋药品株式会社研发，并由丽珠集团率先上市。本方法以2-硝基对苯二胺为起始原料通过上述路线制备重要中间体5-(1H-吡咯-1-基)-2-巯基苯并咪唑，再对接、氧化得到艾普拉唑，本发明不仅提供了一种新的合成路线，同时提供了艾普拉唑纯化的新方法。该合成路线收率较高，操作简单，无需特殊设配，易于工业化生产。纯化方法操作简单，一次处理得到产品，无需反复纯化，节省大量人力物力和时间，并且产品纯度高，质量好。

CN201310131178.5公开了依佐加滨的中间体4-(4-氟苄基氨基)-1,2-苯二胺的合成方法。依佐加滨（Ezogabine），化学名称：N-[2-氨基-4-（4-氟苄氨基）苯基]氨基甲酸乙酯二盐酸盐，商品名：Potiga，是由Valeant制药公司和葛兰素史克(GSK)公司合作开发的一种新型抗癫痫药物。该药是一种神经元钾离子通道开放剂，2011年3月在欧洲上市，称为瑞替加滨(retigabine)，商品名：Trobalt。2011年6月由美国FDA批准用于辅助治疗成年人部分性癫痫发作。本发明以2-硝基对苯二胺和对氟苯甲醛为原料,经亲核加成/脱水、还原两步反应一锅法得到中间体4-(4-氟苄基氨基)-2-硝基苯胺(式B)。用硫酸铵-硼氢化钠系统还原4-(4-氟苄基氨基)-2-硝基苯胺合成依佐加滨中间体4-(4-氟苄基氨基)-1,2-苯二胺。反应具有时间短、后处理简便，收率高等优点。

主要参考资料

[1]FromFamingZhuanliShenqing,101935284,05Jan2011

[2]CN201310309028.9瑞替加滨中间体的制备方法和瑞替加滨的制备方法

[3]CN201310702091.9一种艾普拉唑的制备方法

[4]CN201310131178.5一种合成依佐加滨中间体的方法