纳曲酮杂质E的制备方法

发布日期:2020/1/13 14:35:49

背景及概述^[1][2]

盐酸纳曲酮为吗啡受体拮抗剂，是一种防止阿片类依赖复发的可选药物。对吗啡受体的拮抗作用较烯丙吗啡强度高17倍，较纳洛酮高2倍，因而可产生阿片受体主观与客观上的药理阻断效应，而且作用较持久。用药前应在准备期证明患者未滥用阿片类药物，并用纳络酮注射做激发试验;证明无戒断症状后，进入3～5天的诱导期，此期应住院观察，第1天口服2.5～5mg，此时反应最明显(如反应严重，证明患者对阿片的依赖性仍然较重，应暂缓加量)，如反应较轻，可以在第2天口服5～15mg，第3天15～30mg，第4天30～40mg，第5天40～50mg。以后即按每日剂量40～50mg顿服，连续用药半年以上。纳曲酮制备过程中会产生多个杂质，如纳曲酮杂质E为杂质之一。

制备^[2]

纳曲酮杂质E制备如下：将8.23g(-)-去甲羟吗啡酮，5.2g溴甲基环丙烷，45mLNMP，4.5mL乙醇，和5.3g碳酸氢钠的混合物在80°C加热3.5小时。将15gNaCl在150mL水中的混合物在另外的烧瓶中加热至50°C。将反应混合物经20分钟滴加至NaCl溶液中。添加浓氢氧化铵3mL，使pH高于9。冷却，过滤，用水洗涤，且干燥，得到7.47g(-)-纳曲酮。HPLC分析显示纳曲酮(93.86面积％)和3-环丙基甲基纳曲酮(IIb-4纳曲酮杂质E，4.83面积％)。